Взаимодействие железа и кальция. Всасывание железа Ингибиторы абсорбции железа в жкт

Вследствие ограниченной способности млекопитающих экскретироватъ железо, решающее значение для обеспечения его гомеостаза имеет тонко регулируемый процесс его всасывания из просвета двенадцатиперстной кишки.

Наши представления о механизмах адсорбции этого и других металлов в кишечнике за последние годы существенно изменились благодаря интенсивным исследованиям, проводимым с использованием современных биотехнологий. Однако публикуемые данные носят в большинстве своем разрозненный характер, а ряд позиций носит противоречивый характер.

Всасывание железа в кишечнике

Поступление железа в организм происходит через слизистую оболочку кишечника, где оно адсорбируется из пищи энтероцитами. Энтероциты (лат. enterocytus) - общее название клеток эпителия, выстилающих слизистую оболочку кишечника, которые являются высокоспециализированными клетками, координирующими абсорбцию и транспорт Fe ворсинками. Различают следующие типы энтероцитов: каёмчатые, бескаёмчатые, бокаловидные, ацидофильные (клетки Панета) и др. Их закладка происходит в кишечных (Либер-кюновых) криптах. Клетки кишечной крипты являются полипотентными, они мигрируют к ворсинкам и дифференцируются в энтероциты. В последних происходит синтез белков, ответственных за абсорбцию, хранение и транспорт железа из воды и пищи. Процесс обновления кишечных энтероцитов происходит постоянно. Энтероциты перемещаются из складок слизистой оболочки к вершине ворсинок примерно за 24-36 часа и затем постепенно отторгаются в просвет кишечника (суммарное время жизнедеятельности 48-72 часа). Исключение составляют клетки Панета, которые располагаются на дне крипт и обновляются раз в 30 дней. В просвет кишки в сутки попадает около 250 г. отторгнутых от слизистой энтероцитов. 10 % массы энтероцитов составляют белки, которые расщепляются в процессе пищеварения. Большая часть продуктов их распада снова всасывается.

Клетки кишечной крипты являются полипотентными предшественниками энтероцитов, которые мигрируют к ворсинкам и дифференцируются в зрелые. Регуляция абсорбции Fe осуществляется белками, расположенными на апикальной и базолатеральной мембранах энтероцита. При этом на апикальной мембране ресположены транспортные, регуляторные и вспомогательные белки, обеспечивающие абсорбцию, трансформацию и транспорт гема и негемового Fe в клетку. Базолатеральная мембрана и пограничная область энтероцита являются носителями транспортеров и медиаторов перехода Fe в кровь с участием ферропортина, трансферриновых рецепторов и HFE, где железо находится в связанном с трансферрином транспортном комплексе. Не экспортированное в плазму Fe удаляется из организма при слущивании энтероцитов.

Поступающее с пищей железо находится в основном в трехвалентном состоянии (Fe 3+). В кислой среде желудка образуются комплексные соединения Fe 3+ с муцинами (муцины или мукопротеины - семейство высокомолекулярных гликопротеинов, содержащих кислые полисахариды, входят в состав секретов всех слизистых желёз). Комплекс Fe 3+ -муцин делает железо доступным для поглощения в щелочной среде двенадцатиперстной кишки.

Поглощение железа в кишечнике происходит по трем основным путям: с транспортером двухвалентных катионов 1 (DCT-1/DMT-1/Nramp2), в составе мобилферрин-интегринового комплекса, а также по специальному пути для поглощения гемового железа из пищи.

Регуляция абсорбции Fe происходит на апикальной и базолатеральной мембранах. При этом апикальная мембрана специализирована для поглощения гема и Fe2+ из воды и пищи, а базолатеральная мембрана является медиатором перехода Fe во внутренние эпителиальные клетки для дальнейшего его использования организмом. Железо, которое не экспортируется в плазму, теряется при слущивании внутреннего эпителия.

Реализация первого пути осуществляется по следующему сценарию. На апикальной поверхности энтероцитов происходит связывание Fe 3+ из муцина с дуоденальным цитохромом b (Dcytb). Дуоденальный цитохром b является ферриредуктазой, восстанавливает Fe 3+ до Fe 2+, что делает возможным перенос железа с участием DMT1. Этот транспортер является представителем большого семейства белков, осуществляющих транспорт различных двухвалентных ионов металлов, однако его основной функцией является трансмембранный перенос Fe2 + . У человека он кодируется геном SLC11А2.

Было высказано предположение, что эффективность поглощения определяется количеством железа в развивающихся энтероцитах, находящихся в Либеркюновых криптах. Этот процесс регулирует экспрессию DMT1 в зрелых энтероцитах кишечных ворсинок. Экспрессия мРНК DMT1 и белка начинается в криптах ворсинок и увеличивается до достижения высоких уровней в середине ворсинок. Из-за снижения содержания внутриклеточного железа дифференцирующиеся энтероциты, мигрирующие к вершине ворсинок, начинают вырабатывать повышенное количество DMT-1, в результате чего усиливается захват железа.

Уровень экспрессии транспортера DMT1 в энтероцитах крипт зависит от обеспеченности железом организма в целом. Информация поступает в энтероциты с железотрансферриновым комплексом через базолатеральную мембрану путем рецепторопосредованного эндоцитоза. Происходит программирование уровня активности энтероцита в части его способности к поглощению железа. Эта программа сохраняется в течение всего периода жизнедеятельности клетки. Umbreit et al. полагают, что на базолатеральной мембране клетки существуют рецепторы нагруженного железом и свободного от металла трансферрина, которые регулируют вход и выход трансферрина, соответственно.

Этот процесс зависит от белка гемохроматоза HFE. Белок гемохроматоза человека кодируется геном HFE. Ген HFE расположен на коротком плече хромосомы 6, локусе 6р21.3. Белок, кодируемый этим геном, является мембранным белком, который связывается с бета-2 микроглобулином. Считается, что этот белок выполняет функции по контролю всасывания железа, регулируя взаимодействие рецептора трансферрина с трансферрином. В норме HFE экспрессируется в энтероцитах крипт дуоденума, где он расположен преимущественно интрацеллюлярно и ассоциирован с рецептором трансферрина TfR. Этот комплекс регулирует уровень поглощения железа в кишечнике.

Таким образом, мутация HFE-гена нарушает трансферрин-опосредованный захват железа энтероцитами двенадцатиперстной кишки, вследствие чего формируется ложный сигнал о наличии низкого содержания железа в организме, что, со своей стороны, приводит к повышенной выработке железосвязывающего белка DMT-1 в ворсинках энтероцитов и как следствие - к повышенному захвату железа, что приводит к гемохроматозу . Экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что транспорт железа и других двухвалентных ионов металлов посредством DMT1 является рН-зависимым, но точный механизм регулирующего действия рН неизвестен.

Второй путь транспорта железа в кишечнике касается транслокации только Fe 3+ и протекает при посредничестве ключевого белка мо-билферрина (mobilferrin), в то время как первый путь транспорта железа специализирован на переносе через мембрану энтероцита Fe 2+ и протекает при посредничестве DMT-1. Оба пути абсорбции негемового железа в кишечнике функционируют параллельно.

Причем, второй путь впервые был найден в зрелых энтероцитах, у которых на апикальной поверхности практически нет рецепторов трансферрина. При его реализации мобилферрин (белок массой 56 кДа) на внутренней поверхности клетки связывается с поверхностным гетеро-димерным белком интегрином и интернализуется в клетку путем эндоцитоза в клатриновых везикулах, в которых железо связано в большой комплекс массой 520 кДа, известный как.

В комплекс входят интегрин, мобилферрин, флавинмонооксигеназа, связанные с помощью NADP. Этот комплекс служит ферри-редуктазой и восстанавливает Fe 3+ до Fe 2+ . В состав комплекса входят и другие компоненты, например, ß-2-микроглобулин, функции которых еще до конца не выяснены. Этим путем также поглощаются растворимые хелаты железа, например, цитрат железа. Комплекс железа ассоциируется с клеточной поверхностью интегрином, а затем переносится в цитоплазму мобилферрином.

У железодефицитных животных и DMT-1, и мобилферрин сосредоточены на апикальной поверхности микроворсинок. Значительная часть железотранспортных белков локализуется в бокаловидных клетках и вне клеток в муцине, о чем свидетельствуют результаты иммунофлуоресцентного анализа, электронной микроскопии и выделения муцина центрифугированием в градиенте хлорида цезия. Simovich М. с соавт. предложили новую модель транспорта ионов металлов.

Металлотранспортные белки путем экзоцитоза выходят из внутриклеточных везикул в просвет кишечника, где они взаимодействуют с муцином. Это увеличивает площадь поверхности и позволяет большей части железа, находящегося в содержимом просвета кишки, связаться с белками. Как только металл связывается с экстернализованным белком, он интернализуется в клетку. Этот механизм объясняет многие уникальные свойства железосвязывающих белков, и может быть более общей моделью для объяснения механизма поглощения других питательных веществ.

Третий путь абсорбции железа в энтероцитах обусловлен тем общеизвестным фактом, что в составе обычной пищи примерно 30 % продуктов питания содержат железо в составе гемоглобина и миоглобина, которые имеют не разрушенный в процессе протеолиза гем. Он способен проходить через апикальную мембрану энтероцита. При этом важно подчеркнуть, что участники процесса транспорта гема до сего времени не изучены (кроме НСР1 и гемоксигеназ).

Важным представляется и тот факт, что через базолатеральную мембрану гем не проходит, а подвергается полному распаду в лизосомах энтероцитов. Тем не менее, наличие участвующего в транспорте гема белка (экспортера гема Abcg2), практически во всех типах клеток позволяет постулировать важную роль процесса транспорта гема в поддержании гомеостаза железа в организме. Можно также предположить осуществление этими белками регуляторных функций, учитывая их расположение на апикальной мембране энтероцита и способность к реэкспорту избытка гемового железа в просвет кишки.

В энтероцитах железо связывается и хранится в виде ферритина, который впоследствии либо используется, либо удаляется в результате слущивания эпителиальных клеток. Квота железа, предназначенная для метаболизма в других тканях, переносится через базо-латеральную мембрану энтероцита.

Базолатеральный транспортер - ферропортин FPN 1, ответственный за транслокацию железа из клеток кишечника в кровь через базолатеральную мембрану - локализуется в мембранах зрелых энтероцитов и отсутствует в клетках крипты. Этот транспортер требует присутствия гефестина, церулоплазминподоб-ной ферроксидазы, для окисления железа из Fe 2+ в Fe 3+ . Поступающее в кровь железо практически полностью связывается апотрансферрином для дальнейшего транспорта во все органы и ткани.

Наряду с функцией экспорта железа из энтероцита в кровь базолатеральная мембрана осуществляет важную регуляторную функцию за счет наличия в ней трансферриновых рецепторов, реагирующих с трансферрином плазмы крови. В зависимости от уровня металлизованного трансферрина, трансферриновый рецептор сигнализирует о необходимости усиления или ослабления поглощения железа из просвета кишечника.

Транспорт железа в кишечнике и другие металлы

Наличие развитой системы транспорта железа в проксимальном отделе тонкого кишечника обеспечивает, в известной мере, его защитную роль при нагрузке организма широким спектром эссенциальных и токсичных металлов. Это объясняется использованием многими металлами для поступления в кровь желе эотранспортной системы. Так, например, способность DMT1 к транспорту отличных от железа двухвалентных тяжелых металлов способствует их всасыванию в верхнем отделе тонкой кишки.

Этим путем в организм попадают, в частности, Ni 2+ и Со 2+ . Экспериментально установлено, что для Мn 2+ данный путь поступления является основным при непрофессиональном контакте, хотя в последние годы были открыты и другие, независимые от DMTI пути. Кроме того, этот путь может использоваться в качестве вспомогательного при абсорбции Cd 2+ , Cu 2+ , Pb 2+ и Zn 2+ . Тем не менее, процесс абсорбции этих металлов может быть эффективным лишь при дефиците железа в клетках, либо при высоком содержании конкурирующего металла в кишечнике. Поглощение железа подавляется на 50% при соотношении концентраций Cu:Fe = 1,4. Ингибирование возрастает до 79,2 и 92,5% при его увеличении до 10 и 100 раз, соответственно. Подобные соотношения имеют место и при свинцовых отравлениях. Однако, при этом имеет место потенцирующий эффект за счет включения двух механизмов дополнительно: ингибирование свинцом всасывания железа и его биодоступности в процессах эритропоэза.

Возможность использования DMT1 для абсорбции Си 2+ и РЬ 2+ подтверждается повышенным всасыванием этих металлов при гиперэкспрессии DMT1. Вспомогательный характер этого пути подтверждается отсутствием заметного конкурентного ингибирования всасывания железа в присутствии Си 2+ и РЬ 2+ в относительно низких концентрациях, что показано в экспериментах in vitro, а также достаточно эффективным всасыванием РЬ 2+ в других отделах кишечника, например, в подвздошной кишке, где содержание DMT1 значительно ниже, чем в дуоденуме.

Умеренный избыток железа в пище понижает всасывание Cd 2+ , который на апикальной мембране энтероцита связывается с DMT1. Активация DMT1 дефицитом железа протекает по генетически обусловленному механизму с активацией синтеза мРНК и самого белка, что требует для реализации значительного времени (3-7 суток), связывание же кадмия с DMT1 идет в режиме реального времени, эффект наблюдается через 2-3 часа. Это не исключает наличия других механизмов всасывания кадмия через мембрану энтероцита.

Исследования на людях и животных показали антагонистические взаимоотношения железа и цинка при их всасывании в кишечнике. Цинк снижает индуцированную поглощением железа (Н202)-генерирующую систему глюкозы/глюкозооксидазы, ингибирует активацию железо-регуляторного белка 1 и экспрессию DMT1. Частичная общность транспортных путей при поглощении цинка и железа объясняет конкурентный характер их всасывания, что должно обязательно учитываться при коррекции микроэлементозов медикаментозным путем.

Альтернативный путь транспорта железа посредством мобилферрининтегрина также частично используется в транспорте цинка и кадмия. Цинк и железо конкурируют между собой за связывание с мобилферрином, но в целом их транспорт не является конкурентным. Иммунопреципитаты интегрина, содержащего радиоизотоп Zn, были получены с мо-ноклональными антителами к p-1-интегрину человека. Это позволило предположить, что Fe и Zn могут использовать различные интегрины для пересечения клеточной мембраны.

Поступающие в энтероциты ТМ транспортируются в кровь путем образования комплексов с металлотионеином и другими транспортерами, индуцибельный синтез которых в энтероцитах достигает высоких значений в условиях соответствующей нагрузки.

Помимо алиментарных металлоэнтеропатий, существенное значение для токсикологии железа имеют такие особенности его биологического действия, как способность вызывать оксидативный стресс при действии различных физических и химических инициирующих факторов, что лежит в основе патогенеза широкого круга заболеваний. Их развитие может усугубляться в условиях железодефитных анемий различного генеза, а также наследственным гемохроматозом и вторичными гиперхромными состояниями.

В частности, наследственный гемохроматоз (НН) является аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся повышенной кишечной абсорбцией железа из пищи. Без терапевтического вмешательства, перегрузка железом приводит к множественным поражениям органов, таким как цирроз печени , кардиомиопатия , диабет , артрит, гипогонадизм и пигментация кожи. Большинство больных НН являются носителями мутантных генотипов HFE. Кроме того, у них могут отмечаться мутации в генах, которые кодируют белки, участвующие в процессах регуляции гомеостаза железа, такие как гемо-ювелин, гепсидин, рецептор трансферрина 2 (TfR2) и ферропортина (SLC40A1).

Таким образом, накопленный в основном в последние годы значительный объем информации, касающейся одного из ключевых и лимитирующих этапов обмена железа в организме человека и животных и поддержания его гомеостаза, показывает, что система кишечного транспорта железа носит сложный, многокомпонентный и тонко регулируемый характер. Эта система оказывает влияние на осуществление и эффективность выполняемых этим биоэлементом жизненно важных функций.

Доминирующую роль в кишечной абсорбции и транспорте железа играют белки-транспортеры. Представления о их функционировании подверглись существенному пересмотру в связи с открытием ряда вспомогательных и регуляторных белков, которые объединяются с соответствующими транспортерами в функциональные комплексы. Они обеспечивают целенаправленную трансформацию транспортных форм железа с минимизацией риска токсического действия, а также осуществляют управление гомеостазом железа, обеспечивая его биодоступность для метаболических и физиологических процессов.

Анализ механизмов действия систем транспорта железа в энтероцитах показал наличие их существенных особенностей, а также вскрыл наличие ряда недостаточно изученных аспектов проблемы транспорта, которые касаются ее физиологического и токсикологического компонентов.

Все это выдвигает задачу проведения дальнейших исследований по следующим основным направлениям:

1. Установление роли и взамосвязи транспортных белков и основных путей абсорбции и дальнейшей транслокации железа из кишечника.
2. Изучение роли комплексов металла с муцином, механизмов абсорбции на люминальной мембране кишечника и их значимости в процессах абсорбции железа и других металлов.
3. Остается недостаточно изученным воздействие железа и других металлов на ферментный комплекс желудка и кишечника во взаимосвязи с абсорбцией и усвоением эссенциальных микроэлементов, а также обратной взаимосвязи с пищеварительной функцией секреторного и энзиматического аппарата ЖКТ.
4. Отсутствует дифференциация путей транспорта железа с участием DMT1 и мобилферрина, а абсорбцию гема в кишечнике можно считать практически неизученной.

Л.М. Шафран, Е.Г. Пыхтеева, Е.С Шитко
Украинский НИИ медицины транспорта, г. Одесса

Цинк - это основной минерал, который задействован в регуляции работы многих ферментов. Также он обладает антиоксидантным и иммуностимулирующим действием. Цинк очень часто используют для снижения частоты заболеваемости и для поддержки оптимального уровня тестостерона. Цинк - один из 24 микронутриентов, который необходим для выживания. Он содержится в мясе, яйцах и бобовых. Устрицы так же являются хорошим источником цинка. Цинк также известен как афродизиак и повышающий уровень тестостерона микроэлемент, но он увеличивает количество тестостерона только в том случае, если имеется дефицит цинка. Цинк также очень важен для нормального функционирования ферментов, гормонов и иммунной системы. В очень больших дозах цинк может ингибировать ароматазу и тем самым снижать уровень эстрогена. Так же он является мощным антиоксидантом и приносит пользу при заболеваниях предстательной железы. Также цинк участвует в восстановлении слизистого слоя кишечника, когда употребляется в высоких дозах. Цинк выводится из организма с потом и его восполнение очень важно для атлетов, которые не получают достаточного количества цинка с едой.

Цинк не является стимулятором!

Цинк является:

Одним из основных витаминов или минералов.

Иммуностимулятором

Хорошо усваивается с:

Зеленым чаем (увеличивает всасывание)

Обладает хорошим эффектом на:

Депрессию и настроение

Сахарный диабет 2 типа и инсулинорезистентность

Уровень тестостерона (повышает)

Не очень хорошо сочетается с:

Железом (нарушается всасывание железа, когда дозировки обоих микроэлементов более 10 мг и принимались на голодный желудок; в других случаях ингибирования не происходит)

Соляной кислотой (снижает уровень всасывания железа)

Цинк: инструкция по применению

У цинка имеется две стандартные дозировки: низкая дозировка - 5-10мг. и высокая - 25-45мг. Низкие дозировки используются для ежедневной профилактики, в то время как высокие дозы принимаются при высоком риске дефицита цинка.

Разные формы препаратов цинка содержат разное количество цинка, которое определяется молекулярным весом молекулы цинка (как правило, на этикетке отмечается вес):

Цитрат цинка примерно содержит 34% цинка. Для того, чтобы принять 50мг цинка, следует принять 146мг цитрата цинка.

Сульфат цинка примерно содержит 22% цинка. Для дозы в 50мг следует принять 220мг. сульфата цинка.

Глюконат цинка примерно содержит 13% цинка. Для дозы в 50мг следует принять 385мг глюконата цинка.

Монометионин цинка содержит примерно 21% цинка. Для дозы в 50мг следует принять 238мг монометионина цинка.

Цинк рекомендуется употреблять ежедневно. Большие дозы цинка - 100 мг в день – расцениваются как безопасные при краткосрочном приеме (2-4 месяца), но из-за того, что эта доза выше, чем 40мг (предельно допустимая доза) цинка, длительный прием высоких доз не рекомендован. Всасывания цинка в кишечнике затрудняется посредством других минералов, таких как кальций, магний и железо, из-за того, что они имеют одну транспортную систему с цинком. Если транспортер достиг своего лимита (800мг) по четырем минералам, то индекс всасывания снижается. Если суммарно принимать менее 800мг четырех минералов, то индекс всасывания сохраняется в норме.

Цинк: источники и биологическое значение

Источники и происхождение

Цинк является основным микроэлементом, который в больших количествах содержится в тканях животных и яйцах, бобовых и рыбе. Исключительно большое количество цинка содержится в моллюсках, например, в устрицах, и также встречается в обогащенных злаковых продуктах в развитых странах. Цинк широко известен, как кофактор для более чем 300 ферментов, которые участвуют в экспрессии генов, пролиферации клеток и передаче сигнала. Дефицит цинка может снизить активность данных ферментов.

Биологическое значение

Главная роль цинка состоит в том, что он является донором для многих ферментов, называемых металопротеинами, один из них – это супероксид дизмутаза, эндогенный антиоксидант, включающий в себя цинк и медь. Цинк также участвует в регуляции иммунной системы.

Цинк: норма потребления

RDA (агентство Великобритании) считает, что ориентировочная средняя потребность (ОСП) для цинка составляет 6.5 мг для женщин, 8.5-10мг для беременных и кормящих женщин и 12мг для мужчин. Рекомендованная суточная доза (РСД) – 8мг для женщин, 10-12 для кормящих и беременных и 14-15 для мужчин. Предельно допустимая концентрация (ПДК) для цинка – в районе 35-40мг для взрослых обоих полов (все цифры приведены для суточной потребности).

Дефицит цинка

Дефицит цинка вызывает задержку роста у детей и гипогонадизм у взрослых мужчин, а также – летаргию и расстройства кожи. Дефицит цинка часто проявляется когнитивными расстройствами (память и настроение) и замедлением роста у детей. Исследовали отметили, что около 10% людей в США получают с пищей меньше, чем половину суточной дозы цинка, а в остальном мире и того больше - 50% (в странах третьего мира дефицит цинка особенно высок). Было доложено (ВОЗ, 2002г.) что большое значение (около 1.4% смертности в мире) имеет относительный дефицит цинка в детстве, однако данный показатель дефицита цинка почти не встречается в странах первого эшелона. Вообще, дефицит цинка является проблемой, но существенно меньшей, относительно дефицита других витаминов или минералов (например, витамина D) и полностью может быть компенсирован диетой. Цинк выводится из организма человека с потом во время упражнений, что может способствовать снижению уровня тестостерона после длительных физических нагрузок. Чрезмерное потение в течение длительного периода времени (например, у атлетов) может привести к дефициту цинка. У диабетиков (как 1, так и 2 типа) экскреция цинка с мочой повышена, хотя концентрация цинка в сыворотке не очень показательна (повышена, , снижена или никак не меняется относительно не диабетиков ) относительно клеточной концентрации цинка, которая измеряется в клетках иммунной системы (мононуклеары, гранулоциты, лимфоциты и лейкоциты), для которых характерно снижение цинка относительно не диабетиков. Диабетики (и с первым, и со вторым типом) входят в группу риска по дефициту цинка относительно здоровых людей.

Состав и варианты

Цитрат цинка для дозы цинка в 50мг (146мг препарата) применяется каждый день в течении 4 недель для поддержания содержания цинка, в отличие от плацебо (основываясь на низко-цинковой диете, содержащей 10-12мг цинка). Глюконат цинка для дозы цинка в 50 мг(385мг препарата) является слегка более эффективным, чем цитрат цинка (незначительное преимущество) и может увеличивать концентрацию цинка в плазме и эритроцитах у здорового человека через 4 недели приема. Цинка пиколинат (связан с пиколиновой кислотой, метаболит триптофана) для дозы цинка в 50мг (144мг препарата) у здорового человека вызывает увеличение сывороточного цинка и мочевого цинка лучше, чем плацебо и чем другие формы (цитрат и глюконат).

Фармакология цинка

Всасывание

Регуляция концентрации цинка в организме, как правило, происходит на уровне кишечника, он вторично регулирует абсорбцию и экскрецию и в случае дефицита, всасывание цинка может достигать 100%. Это было проверено на людях, когда всасывание цинка в случаях его дефицита достаточно сильно ослаблялось. По крайней мере, одно исследование на животных предполагает, что дисрегуляция всасывания цинка на фоне старения и адекватного питания может быть связана с метаболически недостаточным всасыванием. Всасывание цинка может регулироваться, большие дозы принимаемого цинка связаны со снижением его биодоступности и приблизительно 5мг цинка всасывается в постменопаузальном периоде у женщин независимо от диеты и дополнительного приема цинка.

Транспортировка в сыворотке

В остальных случаях, прием цинка здоровыми людьми может увеличивать его концентрацию в плазме уже на пятые сутки приема, независимо от начальной концентрации цинка. 10мг, 20мг молекулярного цинка (сироп) были приравнены в их способности увеличивать уровень плазменного цинка и способности нормализовать уровень цинка после двух недель приема.

Неврологическое распределение

Цинк, как микроэлемент, присутствует в коре головного мозга, шишковидной железе и гиппокампе, где выступает в ролИ атипичного нейромодулятора. В гиппокампе, особенно в везикулах моховых волокон, цинк может достигать концентрации 220-300мкМоль, которая составляет примерно 8% от всей концентрации цинка в мозге (концентрация свободного цинка немного меньше – 1-20мкМоль ) и чувствительна (но не критично) к дефициту цинка, в то время как в шишковидной железе это может сказаться на регуляции уровня лептина. Как и многие нейромодуляторы, цинк освобождается из синапса под влиянием потенциала действия. Цинк является эндогенным нейромодулятором, который содержится в больших концентрациях в гиппокампе и шишковидной железе и освобождается из синапса посредствам потенциала действия.

Клеточная кинетика цинка

Клетка может получать цинк посредствам ионных каналов, например AMPK/kainate кальцевый канал (в нейронах), где он захватывается клеточной митохондрией.

Воздействие на организм

Неврология

Глутаминергическая нейротрансмиссия

Было замечено, что ион цинка обладает умеренным действием на рецепторы NMDA, ингибируя их при дозировке от 100-1000мкМоль без эффекта на базальные структуры, в то время активность 10мкМоль была слабой и значение IC50 находилось в пределах 100мМоль Стимулирующее действие на NMDA рецепторы было похоже на действие магния. Цинк также может активировать нейрональные натриевые каналы и снижать количество глутамата в синапсах. Ионам цинка присуще антиглутаминергическое действие, они способны снижать высвобождение глутамата и его воздействие на глутаминергические рецепторы. Для этого нужна достаточно большая концентрация, однако это может и не относиться к физиологическому действию цинка.

Серотонергическая нейротрансмиссия

В мозолистом теле (спайка между двумя гемисферами, функция которой нарушается при депрессиях, и захват серотонина в которой может быть ингибирован флуокситином и имипрамином) молекулярный цинк и сульфат цинка могут повысить поглощение серотонина при концентрации 1мкМоль на 45%. Повышение захвата серотонина также было замечено в поясной извилине (58%) и ядре Рафа (65%). При концентрации цинка от 10 до 100нМоль не наблюдалось никакого эффекта и механизм ингибирования обратного захвата антидепрессантов не был выражен при концентрации цинка 1мкМоль. Считается, что цинк может увеличивать обратный захват серотонина в некоторых участках мозга, за счет увеличения концентрации серотонина этот эффект можно отнести к физиологичному. Считается, что некоторые антидепрессанты могут снижать обратный захват серотонина в этих областях мозга, если концентрация цинка снижена.

Нейрогенез

Выделенный из мозга нейротрофический фактор (ВМНФ)- это белок, содержащийся в сыворотке и мозге (концентрация в плазме зависит от концентрации в мозге), который включается в регуляцию роста и пластичность. ВМНФ вовлечен в регуляцию депрессии и функции памяти. Известно, что цинк влияет на уровень ВМНФ и считается, что дефицит цинка снижает активность ВМНФ в активации рецепторов и цинк, сам по себе, может формировать комплекс с ВМНФ-белком, хотя прежде думали, что через активацию некоторых металлопротеинов (ММП-2 и ММП-9), которые выделяются при пероральном приеме у мышей, цинк помогает расщеплять неактивную форму ВМНФ (пре-ВМНФ) в активную “зрелую” форму ВМНФ. Диета, содержащая высокие дозы цинка у мышей (30 промиле с диетой и 60 промиле с добавкой в воде) приводила к снижению активности ВМНФ в мозге и снижению памяти, которая ассоциировалась с дефицитом цинка в гиппокампе. Введение цинка целенаправленно повышало ВМНФ. Причина, почему пероральный прием цинка приводил к повышению ВМНФ, неизвестна. Считается, что антидепрессивный эффект цинка связан с увеличением ВМНФ, который был выделен в сыворотке крови у людей, страдающих депрессией, которые принимали 30мг молекулярного цинка курсом в 12 недель в сравнении с плацебо. Исследование показывает, что базовый уровень ВМНФ в сыворотке 15.37+/-8.28нг/мл был увеличен на 42% и достиг 21.84+/-6.87нг/мл, несмотря на то, что изменений в группе, получавшей плацебо, не происходило. Это наблюдалось наряду с повышением сывороточного уровня цинка на 41%. Такого увеличение ВМНФ не удалось достичь путем введения 25мг цинка в виде адьювантной терапии в течении того же периода времени у людей, страдающих депрессией и, которые уже принимали ингибиторы обратного захвата серотонина, несмотря на то, что цинк позитивно повлиял на состояние больных депрессией. Отмечается, что цинк повышал концентрацию ВМНФ в сыворотке крови, наряду с увеличением корреляции сывороточного цинка.

Нейрооксигинация

Несмотря на значимость цинка для головного мозга, его высокие концентрации могут быть токсичны. Иногда цинк может провоцировать ишемическое повреждение, если большое его количество высвобождается из синапса и потенциирует клеточную смерть и инфаркты. Вот почему выведение цинка путем хелирования применяется в реабилитации после инсультов. Хотя эффект ишемии и острой гипоксии не встречается (за исключением приема больших доз цинка) при применении цинка как пищевой добавки.

Привыкание и навязчивые состояния

Обсессивно-компульсивное расстройство связывают с глутаминергическими расстройствами, а именно – с повышенным уровнем синаптического глутамата и передачей им импульсов, что положительно коррелирует с тяжестью симптомов. Антагонисты глутамата ранее использовались при терапии ОКР, и цинк может применяться как антиглутаминергический препарат, что в настоящее время исследуется. Добавка цинка (220мг дважды в день) к терапии флуоксетином (20мг) для лечения ОКР способна снижать проявления симптома по оценке Y-BOCS шкалы, однако преимущества оценивались на второй и восьмой неделях, а на 4-6 не оценивались.

Аппетит и прием пищи

Известно, что дефицит цинка может вызывать анорексию (снижение аппетита - не то же самое, что анорексический невроз) и обычно является первым симптомом дефицита цинка, и за ним через непродолжительный промежуток времени появляются симптомы депрессии и ангедонии. Известно, что дефицит цинка приводит к снижению аппетита и обычно это является первым симптомом дефицита цинка. У крыс пероральный прием цинка в количестве 19мкг\кг стимулировал аппетит, данный эффект не был получен путем введения бивалентных катионов. Инъекции цинка являются эффективными даже у крыс с дефицитом цинка. Пероральный прием цинка стимулирует блуждающий нерв (эффект ликвидируется ваготомией ), который в дальнейшем увеличивает мРКН передачу двух стимуляторов аппетита: орексина и нейропептида Y (ликвидируется антагонистами этих рецепторов). Также цинк активирует GPR30 рецептор (рецептор Грелина), а данный рецептор стимулирует нейральные факторы посредством блуждающего нерва и известно, что молекулярный цинк является субстратом для этого рецептора. Цинк оказывает стимулирующий эффект на уровень аппетита у крыс, которые не страдают дефицитом цинка, и это может быть связано с активацией рецептора GPR30, который участвует в импульсации Грелина.

Внимание и сфокусированность

У детей с синдромом дефицита внимания (СДВ), 30 мг молекулярного цинка, принимаемого каждый день в течение 13 недель (последние 5 недель – вместе с Д-амфетамином) снижал количество Д-амфетамина, требуемый для 37%, и снижал аффективную уплощённость с 21% (данные для плацебо с амфетамином) до 11%. Однако, добавление в рацион цинка не привело к улучшению состояния детей с СДВ. Прием 30мг молекулярного цинка оказал небольшой эффект по улучшению эффективности Д-амфетаминовой терапии, но существенно это не доказывает терапевтической пользы.

Депрессия

У пациентов в депрессией снижается количество циркулируемого цинка в сыворотке, что в дальнейшем снижает эффективность лечения резистентных лиц относительно не резистентных (лечившихся имипрамином), и показатель дефицита цинка коррелирует с частотой депрессий. Помимо всего, люди, страдающие депрессий, чаще всего имеют сниженную концентрацию цинка в сыворотке. Чем более выражены симптомы депрессии, тем ниже будет уровень цинка. У крыс симптомы депрессии и расстройства поведения (увеличенная восприимчивость к стрессу ), которые наблюдаются в течение двух недель депривации цинка, нормализуются после приема цинка. Интересно еще то, что дефицит цинка делает мышей резистентными к приему флуоксетина. У пациентов с выраженной депрессией, прием цинка (25мг молекулярного цинка) вместе с терапией антидепрессантами (СИОЗС) вспомогательно снижает симптомы депрессии после 12недельного приема. Монотерапия 30мг молекулярного цинка у людей с избыточной массой тела/страдающих ожирением и страдающих депрессией, также приводила к снижению симптомов депрессии (оценка по BDI II) после 12 недель приема, в отличие от плацебо. Концентрация сыворочного цинка и цинковый статус в общем отрицательно коррелируют с риском развития депрессии. Статус цинка находится в жесткой связи с депрессией. Добавление в рацион 25 мг (молекулярного) цинка или больших доз рекомендуется как при адьюватной терапии с СИОЗМ, так и при монотерапии. Известно, что цинк является неконкуретным ингибиторов гликоген синтез киназы-3B (ГСК-3Б), начиная с концентрации 15мкМоль. ГСК-3Б является молекулярной мишенью аффективных расстройств. Аффективные расстройства связаны с повреждением в системе метаболизма цинка. Добавка цинка в рацион может иметь потенциал в лечении данных состояний. Цинк – это эндогенный ингибитор ГСК-3Б, который связан с аффективными расстройствами и депрессией. Считается, что этот фермент является молекулярной мишенью для цинка и его взаимодействием с настроением и депрессией. В другом исследовании, молодые здоровые женщины принимали 7мг молекулярного цинка в виде мультивитаминов (группа плацебо получала также мультивитамины), и депрессивные, агрессивные проявления изменились незначительно, но относительно группы, принимавшей плацебо, изменение было существенным. Этого скромного результата не удалось достичь у здоровых пожилых людей (70-87лет), получавших 15-30мг цинка (оценка по шкале POMS). У людей, принимавших имипрамин, но резистентных к лечению, добавление 25мг молекулярного цинка на 12 недель приема существенно помогло снизить проявление депрессивных симптомов в сравнении с группой плацебо, в которую входили люди, не резистентные к терапии (оценка по шкале BDI, HAMD, CGI). Цинк является эффективным препаратом для лечения людей, страдающих депрессией и резистентных к фармацевтической терапии, однако это не значит, что цинк сам по себе оказывает эффект на резистентную к терапии депрессию. Антидепрессивный эффект цинка при его приеме людьми, не страдающими депрессией, заметнее, чем у людей, которые страдают депрессией.

Память и обучение

Известно, что высокие концентрации цинка содержатся в гиппокампе, и дефицит цинка связан с расстройствами настроения и способностью усваивать информацию. В то время, как недостаточное получение цинка с пищей ведет к снижению концентрации цинка в гиппокампе (эффект менее выражен с приемом добавочного цинка), высокие дозы, которые получали мыши (дополнительно в разведении 60 на 10^6 с водой) также парадоксально снижали концентрацию цинка в гиппокампе, что не наблюдается у мышей при разведении 10 на 10^6. Негативный эффект от низкой концентрации цинка в гиппокамне ассоциируется с пространственной памятью, которая связана с ВМНФ непосредственно. Введение в мозг крыс цинка вызывало дозозависимое увеличение ВМНФ и содержание белка. Дефицит цинка приводит к снижению ВМНФ, несмотря на то, что увеличение количества белка предполагает нечувствительность TrkB рецептора. Дефицит цинка связан с ослаблением памяти и передачи информации от ВМНФ-фактора роста, а увеличение уровня цинка положительно влияет на два аспекта. Однако ненормально высокие дозы цинка также вызывают снижение памяти и вдобавок уменьшение, а не повышение концентрации цинка в головном мозге. В исследованиях по влиянию цинка на пространственную память при приеме цинка с водой (10: 10^6) наблюдалась как положительная динамика , так и отрицательная, или никаких существенных изменений. Более крупные дозы (60:10^6) вызывали снижение пространственной памяти посредством угнетения гиппокампального цинка и ВМНФ. Одно исследование говорит о том, что цинк вызывал снижение памяти при разведении 10 на 10^6 наряду с увеличением концентрации цинка в головном мозге. Снижение негативного эффекта цинка на пространственную память было замечено в одном исследовании на крысах, в котором память не снижается при сочетанном введении меди (приблизительно 2.5% от дозы введенного цинка.) При приеме цинка в высоких или стандартных дозировках, были выявлены противоречивые результаты, которые свидетельствуют о положительных и отрицательных действиях цинка на пространственное ориентирование, однако хотя бы одно исследование свидетельствует о том, что небольшие дозы меди значительно снижают негативные эффекты цинка (в исследовании, где изучался негативный эффект цинка). У людей, которые перенесли подострый инсульт и имели неоптимальное количество цинка в диете (6.6 мг или меньше), добавление 10мг цинка вызывало существенные когнитивные улучшения, по сравнению с группой плацебо (по шкале NIH) через 30 дней. У людей, которые перенесли инсульт и имели в диете неадекватное количество цинка, когнитивные функции восстановились, схоже с группой, получавшей плацебо.

Сердечнососудистая система

Атеросклероз

Считается, что цинк обладает анти-атерогенным действием и частичный его дефицит связан с риском атеросклероза, в то время как дополнительный прием снижает этот риск. Считается, что диета, содержащая адекватное количество цинка, является фактором, снижающим развитие атеросклероза в артериях. С другой стороны, у пожилых людей (которые имеют повышенный риск дефицита цинка), получавших 45 мг молекулярного цинка ежедневно (в форме глутамата) в течение шести месяцев, было выявлено снижение концентрации клеточно-адгезивного фактора (ICAM-1 vCAM-1) и медиаторов воспаления включая, СРБ, ИЛ-6 и МСP-1. Нормализация уровня цинка снижает риск развития атеросклеротического процесса в артериях.

Липопротеиды и триглицериды

У тучных инсулин-резистентных детей, которые принимали 20мг молекулярного цинка в течение 8 недель, отмечалось снижение общего холестерина и ЛПНП. Считается, что концентрация оксигенированных ЛПНП у тучных и резистентных к инсулину детей, получавших 20мг молекулярного цинка в течение 8 недель, снижалась, возможно, вторично на фоне уменьшения инсулинорезистентности.

Взаимодействия с метаболизмом глюкозы

Гликоген

20мкМоль цинка, которые были выделены из клеток печени ин витро, увеличивали активность глюкоген синтазы-2 после ингибирования им GSK-3b (при дозе в 15мкМоль) Наряду с ингибированием GSK-3b(гликоген синтаз-киназа 3б) цинк может увеличивать активность гликоген синтазы.

Инсулин

Доказано, что цинк взаимодействует с рецепторами к инсулину и протеин-киназой Б ин витро, которая действует после инсулиновых рецепторов. Ингибирование гликоген синтаз-киназы 3б, которую вызывает цинк, в состоянии сохранить выработку инсулина, т.к. GSK-3b оказывает отрицательное действие на секрецию инсулина посредством IRS-1(инсулин реагирующий субстрат). Цинк может увеличить количество глюкозы в клетках, но только пользующихся ГЛЮТ-4, но никак не другими ГЛЮТ-переносчиками. Цинк может положительно сказываться на секреции инсулина посредством предупреждения отрицательного влияния GSK-3b на синтез инсулина. Этот эффект считается физиологичным, потому что достигается введением низких концентраций цинка.

Диабет

У больных диабетом (1 и 2 типов) повышена экскреция цинка с мочой, однако нет достоверных данных о корреляции с уровнем цинка в плазме (повышен, понижен, не изменен в сравнении со здоровыми людьми), клеточная концентрация цинка в клетках иммунной системы (мононуклеары, гранулоциты, лимфоциты, лейкоциты) снижается, относительно здоровых людей. Помимо измерения концентрации цинка (маркеры сыворотки не считаются достаточно надежными для выявления субклинических дефицитов), измеряют также чувствительный к дефициту цинка маркер (Экто-5 нуклеотидаза), концентрация которого снижается у больных диабетом в сравнении с контрольной группой. Трехнедельного приема 30мг молекулярного цинка достаточно, чтобы, по крайней мере, частично восстановить дефицит цинка у диабетиков. Хотя измерения концентрации цинка в плазме не очень надежны, все же у людей с первым и вторым типом диабета существенно увеличен риск дефицита цинка, который, впрочем, может компенсироваться приемом добавки цинка. У тучных инсулинорезистентных детей (которые чаще всего страдают дефицитом цинка) прием добавки цинка в дозировке 20мг в пересчете на молекулярный цинк в течение восьми недель вызывал улучшение всех биомаркеров, связанных с метаболизмом глюкозы, а именно: уровень глюкозы снизился на 7%, быстрый инсулин на 23%, а чувствительность к инсулину возросла на 31% (оценка по HOMA-IR). Это уже упоминалось выше. У диабетиков, уровень цинка которых находился на приемлемом уровне, дальнейшее применение высоких доз цинка (240мг молекулярного цинка в форме глутамата) в течение трех месяцев не вызвал улучшения. У диабетиков или инсулинорезистентных людей, которые страдали дефицитом цинка, прием цинка помог нормализовать параметры метаболизма глюкозы, а именно уровень глюкозы, инсулина и чувствительность к инсулину. Если испытуемый не испытывал дефицита цинка, то дальнейший прием не приводил к улучшению.

Иммунология и воспаление

Фактор некроза опухолей

Фактор некроза опухолей (ФНО-а) - это цитокин, концентрация которого снижается при дефиците цинка (концентрация восстанавливается после восполнения цинка). Инвитро продукция ФНО-а макрофагами, выделенными у пожилых людей, получавших 45мг добавки цинка в течение года, снизилась.

Интерлейкины

Концентрация ИЛ-2 снижается при дефиците цинка и восстанавливается при восполнении дефицита. Инвитро продукция ИЛ-2 (оценивали по индукции мРНК ИЛ-2 от стимулированных иммуных клеток) увеличивается с приемом молекулярного цинка в количестве 45мг в течение года, несмотря на это, базальная концентрация ИЛ-2 не изменяется.

Т-Клетки

Дефицит цинка снижает количество Т-клеток и впоследствии снижает клеточный и гуморальный иммунитет.

Риновирус и инфекции верхних дыхательных путей

Риновирус вызывает простуду и инфекции верхних дыхательных путей. В мета-анализе на основании 15 исследований, в которых обследовалось 1360 пациентов, отмечается, что цинк в форме пастилок (глюконат) и сиропа (сульфат) снижает продолжительность и частоту простуды, если принимался в течение 24 часов от начала заболевания и через неделю. Соотношение шансов 0.45 (меньше, чем на половину снижался риск). Прием высоких доз цинка во время простуды (не в виде превентивной меры, а одноразово в момент начала болезни) является эффективным и снижает продолжительность и частоту заболевания. Добавка 45мг цинка у пожилых пациентов (у которых значительно снижена концентрация цинка в сравнении с молодыми) в течение года вызывала снижение частоты заболеваний верхних дыхательных путей (50% снижение, что не очень значительно) и генерализованных форм инфекции (с 88% до 29%). Пролонгированный прием цинка в течение пяти месяцев вызывает снижение частоты болезней (коэффициент 0.64), хотя и с высокой долей изменчивости. Ежедневный прием добавки цинка является превентивной мерой по снижению частоты простудных заболеваний.

Пневмония

У детей с острой пневмонией прием 10-20мг молекулярного цинка (ацетат цинка в форме сиропа) в течение двух недель не привел к снижению продолжительности заболевания в сравнении с группой плацебо. В исследованиях, в которых цинк применялся как монотерапия для лечения пневмонии, значимых изменений по сравнению с группой плацебо обнаружено не было. Добавление 20 мг молекулярного цинка в качестве вспомогательной терапии (на фоне приема антибиотиков) эффективно снижало время восстановления у детей старше двух лет с очень тяжелой формой пневмонии, но, т.к. воздействия на течение самой пневмонии оказано не было, и польза в очень тяжелых случаях у детей со сниженным весом была труднодостижима, авторы пришли к выводу, что должного эффекта от лечения нет. Другие исследования, использовавшие такие же дозы цинка и разделявшие пневмонию на тяжелую и нетяжелую, отмечают неэффективность терапии цинком в сравнении с группой плацебо, или несущественность пользы (статистически и клинически). Хотя большинство доказательств свидетельствуют о неэффективности лечения, существуют также и доказательства, использующие схожие методики, которые свидетельствуют о снижении продолжительности тяжелой пневмонии и исследования, которые не применяли добавку цинка как часть терапии, не отмечали снижение смертности от тяжелой пневмонии (которая в основном поражает детей с ВИЧ). Если цинк используется в качестве адъюватной терапии (наряду с другими лекарствами), отмечается все же его эффективность при пневмонии. Использование цинка как превентивной меры в течение двух недель (по 10-20мг молекулярного цинка ежедневно) не вызвало снижения частоты пневмонии у детей, измерения производились в течение 6 месяцев после приема. Предположения, что использование цинка может помочь предупредить развитие пневмонии, не подтвердились.

Вирология

Взрослые люди с ВИЧ входят в группу риска дефицита цинка, вплоть до 50% и те, у кого развивается дефицит, подвержены прогрессии заболевания больше и в дальнейшем их смертность выше. Прием высоких доз цинка в рационе также вызывает негативные эффекты у данной группы исследуемых, а именно – увеличение скорости развития СПИДа. У ВИЧ положительных взрослых людей, у которых в плазме подтверждено снижение концентрации цинка (0.75мкг/мл или меньше), получавших добавку цинка в дозировке 12-15 мг в пересчете на молекулярный цинк каждый день в течение 18 месяцев, отмечалось снижение иммунологической недостаточности в четыре раза в сравнении с группой плацебо, без воздействия на вирусную нагрузку. Также у данных пациентов реже встречались проявления оппортунистической инфекции вне зависимости от принимаемой ими антиретровирусной терапии. Считается, что у детей с ВИЧ, которые часто переносят тяжелые пневмонии, добавка цинка эффективно снижает смертность (7 смертей в контрольной группе и ни одной – в группе, принимавшей по 20мг цинка ежедневно в течение 7 дней). У людей с ВИЧ дефицит цинка встречается чаще. В то время как низкие дозы цинка дают положительный защитный эффект, высокие же дозы, превышающие ПДК, могут вызывать неблагоприятные эффекты. Рекомендуется применять добавки цинка с низкой концентрацией в пересчете на молекулярный цинк – 10-15мг.

Взаимодействие с окислением

Посредничество

В исследовании, в котором испытуемые получали добавку цинка (по 5мг/кг сульфата ежедневно) и были поделены на две группы: а) спортсмены, б) не спортсмены, наблюдалось снижение уровня ПОЛ в сравнении с группой плацебо и увеличение ряда ферментов, таких как глутатион пероксидаза и супероксиддисмутаза.

Взаимодействие с гормонами

Тестостерон

Содержание цинка в организме имеет положительную корреляцию с уровнем тестостерона в сыворотке крови, а увеличение экскреции цинка с мочой – отрицательную, например, с магнием. Дефицит цинка также связан со снижением превращения холестерина и предшественников половых гормонов в половые гормоны, несмотря на то, что гормон-продуцирующая ткань остается интактной, а другие побочные эффекты дефицита цинка, включая снижение количества рецепторов к андрогену в общем (59% в сравнении с контрольной группой) и в тестикулярной ткани (на 36% в сравнении с контрольной группой) имеют выраженное проявление. Это может объяснить то, что рецепторы к андрогенам имеют в своем составе цинк и становятся функционально менее активными на фоне дефицита цинка. Дефицит цинка может снижать экспрессию андрогенных рецепторов и синтез тестостерона в клетках – оба этих явления снижают общий эффект тестостерона. В исследовании на крысах, которые не страдали дефицитом цинка, было показано, что добавка цинк путем введения 3мг/кг способна увеличивать уровень циркулирующего и свободного тестостерона. Пероральный прием цинка в дозе 20мг/кг в форме хлорида цинка увеличивал уровень тестостерона в сравнении с контрольной группой. Некоторые исследования на животных предполагают, что высокие дозы цинка (или управляемое введение) могут повысить уровень циркулирующего тестостерона. В исследовании на людях (которые находились на гемодиализе), у которых был выявлен дефицит цинка, было показано, что добавка цинка в дозировке 250мг (в форме сульфата) в течение шести недель оказывает эффект увеличения концентрации тестостерона на 84% (с 1.55 нМоль/дл до 2.96нМоль/дл). У бесплодных мужчин, уровень тестостерона которых был низким (менее 4.8 нг/мл) на фоне приема добавки цинка отмечалось увеличение концентрации тестостерона, но не производилось сравнения с группой мужчин с нормальным уровнем тестостерона. У людей с дефицитом цинка, относительно небольшие дозы цинка вызывали повышение концентрации циркулирующего тестостерона. Добавление в рацион ZMA (цинк монометионин + аспартат + магнезии сульфат) у людей с адекватным уровнем цинка в диете (11.9-23.2 мг) не наблюдалось повышения концентрации свободного или циркулирующего тестостерона, но также и не наблюдалось увеличения цинка при приеме добавки в дозе 15мг в пересчете на молекулярный цинк у велосипедистов и 3мг/кг сульфата у профессиональных борцов. При измерении концентрации цинка сразу после тренировки наблюдается небольшое увеличение свободного тестостерона, которое связывают с добавкой цинка в дозировке 15мг у людей, не страдающих дефицитом цинка. Также удается ликвидировать снижение концентрации тестостерона и свободного тестостерона у профессиональных борцов после выматывающей тренировки путем приема 3мг/кг добавки цинка, такой же эффект достигается у велосипедистов. У людей, не имеющих дефицита цинка, прием добавки цинка может оказывать превентивный по дефициту цинка эффект при умеренных тренировках. Если же тренировок нет, то цинк, по-видимому, не оказывает существенных влияний на уровень тестостерона.

Дегидротестостерон (ДГС)

Считается, что цинк снижает уровень ДГС посредством ингибирования 5-а-редуктазы (которая превращает тестостерон в ДГС) при дозировке 3-15 мМоль (ингибирование до 98% фермента), однако низкие концентрации, например, 500мкМоль, дают менее выраженный эффект (30% ингибированного фермента). Наблюдается синергизм с витамином В6, но в то же время, прием отдельно В6 не вызывает ингибирования. Введение 10-20мг цинка в предстательную железу крыс вызывало ингибирование 5а-редуктазы (на 50.48% при доз. 20мг). Исследование на человеческой предстательной желе (инвитро) показало, что низкие концентрации цинка повышают активность этого фермента, а очень высокие - ингибируют. Существует два типа фермента 5-а-редуктазы: I тип в основном концентрируется в кератоцитах и ингибируется при IC50 of 2кМ, в то время как II тип остается интактным. Считается, что цинк является достоверным ингибитором 5-а-редуктазы в условиях инвитро. Однако неизвестно, наблюдается ли такая взаимосвязь при пероральном приеме, т.к. низкие дозы вызывали повышение концентрации фермента, но не стоит забывать, что высокие дозы вызывают ингибирование, но эти дозы не физиологичны. У бесплодных мужчин вне зависимости от исходного уровня тестостерона и соответствия нужному значению (4.8нг/мл) добавка цинка вызывала увеличение концентрации ДГС. Связано это с тем, что низкие дозы увеличивают концентрацию фермента.

Эстроген

Дефицин цинка ассоциируется с повышенной экспрессией рецепторов к эстрогену.

Инсулиноподобные факторы роста

Концетрация IGF-1(инсулиноподобного фактора роста) и IGFBP(связывающего белка инсулиноподобного фактора роста) снижается у людей, диета которых не содержит в себе достаточное количество цинка, что, впрочем, компенсируется добавкой цинка. Увеличение IGF отмечали у пожилых людей после ежедневного приема добавки цинка ежедневно в течение 4 недель в дозировке 30мг, оно составило с 22.4+-4.7% до 48.2+-14%.

Лептин

Известно, что цинк взаимодействует с лептином в шишковидной железе и может вызывать стимуляцию ее деятельности. У крыс и людей дефицит цинка снижает продукцию лептина и его секрецию адипоцитами. Дефицит цинка связан со снижением секреции лептина. Инсулин стимулируют выработку лептина, однако насыщение цинком не влияет на уровень инсулина, следовательно, увеличение лептина связано не с этим. При восполнении дефицита цинка в организме увеличивается концентрация ФНО-а и ИЛ-2, которые, как известно, увеличивают концентрацию лептина. Концентрация ИЛ-2 непосредственно зависит от цинка, но считается, что уровень лептина можно регулировать посредством этих двух молекул. Взаимодействие лептина и цинка может происходить через посредников (ИЛ-2, ФНО-а), выступающих в роли медиаторов. У людей с крайне выраженным дефицитом цинка (ограничение в питании цинка до 5мг ежедневно в течение 4+- 2 месяца) после введения добавки цинка в дозировке 30-60мг в пересчете на молекулярный вес, сроком на 6-12 недель ежедневного приема, отмечалось увеличение лептина на 64% от уровня в момент дефицита. Добавка цинка для людей с дефицитом цинка может быть полезна для увеличения концентрации лептина.

Взаимодействие с органами и системами

Язык и ротовая полость

Считается, что нарушение вкуса является одним из первых признаков дефицита цинка, наряду с анорексией (потерей аппетита) и когнетивными нарушениями. Считается, что это связано с цинк-зависимым ферментом, густином, концентрация которого снижается наряду со снижением цинка в слюне. Данное состояние легко купируется приемом добавки цинка. Подростки, которые получали добавку цинка курсом в течение 10 недель, отмечали улучшение остроты вкуса относительно поваренной соли. В данном случае (подростки-девушки из Индии) дефицит цинка составлял около 58.3-65% . Снижение вкуса после химиотерапии не проходит после приема добавки цинка в дозировке 220мг сульфата цинка (50мг в пересчете на молекулярный вес) дважды в день. Гипогенезия после химиотерапии не имеет тенденции к снижению после перорального приема цинка, в то же время, иногда наблюдается такое явление, как изменение вкуса. У детей с низким социо-экономическим статусом есть риск дефицита цинка, прием ежедневно 15мг цинка связан со снижением поражения зубов у детей.

Желудок

Хлорид цинка, по видимому, выступает в роли ингибитора секреции НСL в ткани желудка людей и крыс, что, хотя и проявляет терапевтический эффект, может ограничивать последующую абсорбцию самого цинка.

Печень

Считается, что при циррозе печени изменяется концентрация микроэлементов как в печени, так и в сыворотке крови. Снижается концентрация цинка и увеличивается концентрация меди , в сравнении со здоровой группой. Дефицит цинка, по видимому, положительно коррелирует с развитием болезни. У людей с циррозом печени, ежедневная добавка цинка в виде сульфата и в пересчете на 50мг молекулярного цинка в течение 90 дней вызывала улучшение состояния цирроза печени (по шкале Child-Pugh с 6.59 до 5.72, улучшение на 13%). Данный эффект связывают со снижением концентрации меди. Добавка цинка может применяться для комплексной терапии цирроза печени (несильный терапевтический эффект).

Кишечник

Высокие концентрации цинка (330мг ежедневно) имели положительную динамику при лечении болезни Крона. Также прием цинка может предотвратить или облегчить повреждение слизистого слоя кишечника, а также некоторые повреждения, вызванные в печени алкоголем. Т.к. употребление алкоголя вызывает снижение концентрации цинка, добавка цинка может использоваться для терапии заболеваний печени, вызванных приемом алкоголя. Данные эффекты носят дозо-зависимый характер, но приблизительно дозировки следующие: 3-5 мг/кг массы тела (очень большие дозы).

Уши

Ухудшение слуха у мышей и крыс является одним из симптомов дефицита цинка, который является обратимым. Это может быть связано с тем, что некоторые структуры внутреннего уха (утилка, предверье) содержат много цинка, где он оказывает защитную роль от стрессоров. Данный эффект реализуется посредствам модуляции Цинк/Медного компонента супероксиддисмутазы, которая оказывает отопротективное действие. Предполагалось, что цинк может помочь больным с шумом в ушах , однако одни исследования говорят о том, что у данных больных снижена концентрация цинка, в то время, как другие исследования говорят об отсутствии связи. Но хотя бы одно исследование гласит, что ежедневный прием добавки цинка в дозировке 50мг в течение двух месяцев снижает частоту шума в ушах на 82%, в сравнении с группой, получавшей плацебо. Данные свидетельства не очень точны и только одно исследование ссылается на положительную динамику, но высокие дозы цинка, возможно, найдут свое применение у больных с шумом в ушах. У людей с идеопатической сенсо-нейральной тугоухостью (внезапная потеря слуха из-за неизвестных причин) при введении цинка (в форме глюконата) совместно с кортикостероидной терапией вызывало более выраженные положительные эффекты, чем моно-кортикостероидная терапия. Введение добавки цинка в терапию кортикостероидами вызывало ускорение восстановления слуха у данной категории больных.

Яички

Дефицит цинка, как известно, вызывает апоптоз тестикулярной ткани (регулируемая смерть клетки, которая возникает во многих тканях при дефиците цинка ) и увеличение окисления белков. На этом фоне наступает дисрегуляция 3B и 17В-гидроксистероид-дегидрогеназных ферментов и других белков, неизбежно приводя к денерагивным изменениям в тестикулярной ткани (семенных каналах и клетках Лейдига). Снижение секреции тестостерона, а также снижение фертильных свойств спермы (в частности, подвижности) становится неуклонно прогресирующим фактором на фоне увеличения апоптоза и окисления тестикулярной ткани. Дефицит цинка связан с достаточно широким спектром нарушений в тестикулярной ткани, включая снижение синтеза и секреции тестостерона, снижение фертильных показателей спермы, увеличение апоптоза. Пероральный прием добавки цинка(20 мг/кг хлорида цинка) в исследованиях на животных был связан со снижением повреждения тканей продуктами окисления, которые были вызваны курением (как следствие, улучшение фертильной функции). Добавка цинка также снижала повреждения, вызванные окислением в тестикулярной ткани у грызунов, которые не были подвержены дефициту цинка. У бесплодных мужчин, добавка цинка увеличивает количество спермы только при низком уровне тестостерона в крови. Этот эффект связывают с увеличением плодовитости данных мужчин, чего нельзя сказать о бесплодных мужчинах с нормальным уровнем тестостерона.

Взаимодействие с раковыми клетками

Вспомогательная терапия

Как известно, микоз ротовой полости и фарингит являются частыми осложнениями при радиотерапии области шеи и головы (лечение рака). Для купирования этих побочных явлений применялась добавка цинка в дозировке 50мг сульфата трижды в день, но, к сожалению, достоверного результата, свидетельствующего о положительных эффектах добавки, добиться не удалось. Другие исследования, в которых применялась добавка цинка в дозировке 220мг сульфата цинка (50мг молекулярного) так же не предоставили достоверных положительных результатов. Некоторые исследования свидетельствуют о том, что добавка цинка в дозировке 50мг способна снижать частоту (но не выраженность) микозов (у пациентов, проходящих химиотерапию, радиотерапию ) при применении трижды в день в течение длительного времени. Развитие микоза, как побочного эффекта радиотерапии, не удается предупредить приемом цинка. Нарушение вкуса (дисгенезия) и обоняния (диссомния) являются побочными эффектами химиотерапии, которые чаще всего сочетаются со снижением количества потребляемой пищи (раковая кахексия) и снижением качества жизни. Считается, что цинк может оказать положительный эффект при данных состояниях, как компонент, входящий в состав фермента карбангидразы VI, который является ростовым фактором для сенсорных клеток. Если агенезия связана с апоптозом, то ускорение пролиферации может компенсировать этот процесс. У людей со сниженной концентрацией данного фермента прием цинка в дозировке 100мг в течение 4-6 месяцев может реверсировать отрицательные явления, такие как дисгенезия и диссомния, посредством увеличения пролиферации клеток. Замечено, что регресс дисгненезии встречается у людей, которые страдают дефицитом карбангидразы VI и отвечают на введение цинка (проверяют по увеличению цинка в слюне). Но другие исследования показывают, что добавка цинка (50мг молекулярного цинка) никак не сказывается на выраженности симптомов. Дисгенезия (нарушение вкусовосприятия) и нарушение обоняния встречаются у людей, получающих химиотерапию, но данные состояния могут быть купированы, но не у всех больных.

Цинк в косметологии

Кожа

Считается, что добавка цинка может оказывать положительный эффект при терапии акне, т.к. у данной группы пациентов концентрация сывороточного цинка снижена в сравнении с контрольной группой. Терапевтический эффект достигается путем ингибирования хемотаксиса иммунных клеток в кожу и, вероятно, это обусловлено действием фермента 5а-редуктазы. Прием цинка в дозировке 600мг (138мг молекулярного) в течение шести недель вызывал положительные терапевтические эффекты у больных акне. Симптомы заболевания снижались на треть по сравнению с группой плацебо. Подобного эффекта добивались ранее приемом цинка в течении 12 недель, также увеличивалась концентрация витамина А. Более поздние исследования подтвердили эффективность глюконата (30мг молекулярного) меньше, чем терапия моноциклином у участников исследования, что явилось конечным результатом исследования (исчезновение 2/3 симптомов), 31.2% для моноциклина и 63.4% для цинка. Эффективное применение низких доз цинка было рассмотрено выше. Концентрация цинка у больных с акне ниже, чем у здоровых людей, считается, что данный эффект достигается путем снижения миграции иммунных клеток в кожу и, вероятно, снижение влияния андрогенов на кожу. Исследования, в которых цинк применялся в высоких дозировках, как средство для терапии акне, показали средневыраженный протекторный эффект. Было проведено исследование применения добавки цинка в виде сульфата в дозировках от 10 мг/кг до 600 мг/кг (132мг молекулярного цинка) в течение двух месяцев у больных с бородавками от ВПЧ, которое показало, что у половины больных исчезли не только бородавки, но и повреждения кожи на период шести месяцев. Этот эффект был отмечен в другом исследовании с резистентными бородавками, но с пероральной дозой добавки цинка в виде сульфата, эффективной в снижении возникновения бородавок (42.8-87.5%). Бородавки, которые вызывались не вирусом (обычные бородавки), также снижали свою выраженность при приеме добавки цинка, но эффект был меньше (5-11%). Двухмесячный прием высоких доз цинка показал достаточную эффективность в снижении проявления вирусных бородавок, на основе предшествующих доказательств. Польза от приема цинка может наблюдаться достаточно длительный период уже после приема цинка и местное применение цинка в высоких концентрациях также показало высокие результаты. Но в данном случае не происходило снижение числа невирусных бородавок. Розацеа – это хроническое рецидивирующее заболевание воспалительного характера, которое проявляется покраснением на лице, чаще как эритема (покраснение) а также утолщением кожи в результате фимы (разрастание сальных желез). Прием 100мг сульфата цинка трижды в день у больных с розацеа был связан со снижением выраженности симптомов, однако результаты исследования имели тенденцию к снижению терапевтической дозы между испытаниями и дальнейшее слепое исследование по применению 220мг сульфата цинка (50.8 в пересчете на молекулярный цинк) дважды в день в течении трех месяцев не дало ожидаемого терапевтического эффекта. Доказательства пользы применения цинка, как терапии розацеа в исследованиях на людях, довольно противоречивы. Т.к. неэффективность терапии цинком у больных с розацеа не доказана, то применение цинка в данном случае не оправдано. Прием 50мг цинка трижды в день в течение шести недель у больных с псориазом улучшает хемотаксис нейтрофилов в клетки кожи. Топическое применение пиритиона доказало свою эффективность у больных с псориазом и в последующих испытаниях пиритиона (0.25% пиритиона цинка) у больных с псориазом дважды в день в течении 3 месяцев вызывало снижение выраженности эритемы на 70.5% по оценке PASI. Некоторые исследования предполагают, что применение цинка в терапии псориаза весьма эффективно.

Цинк и другие заболевания

Болезнь Альцгеймера

Цинк оказывает бимодальный эффект на фосфорилирование и фибрилизацию белка, известного, как тау, схожего по строению с Б-амилоидными белками, которые формируются у лиц, страдающих болезнью Альцгеймера. В высоких дозах цинк (250мкМоль) оказывает стимулирующее действие на образование белка, а в низких (100мкМоль) – протективное действие. Конкурирование цинка с медью для образования Б-амилоида носит протективный эффект, медь обладает более выраженным окисляющим эффектом, нежели цинк. У мышей, у которых была смоделирована болезнь Альцгеймера, применение добавки цинка с водой в дозировке 30 частей на миллион было связано с явным протективным действием в сравнении с контрольной группой и снижало деградацию памяти. Этот защитный эффект связан со снижением белка (б-амилоида и тау), посредством улучшения митохондриальой функции и уровня BDNF.

Целиакия

Целиакия – это болезнь, характеризующаяся мальабсорбцией нутриентов и увеличением кишечной проницаемости, что связано с уровнем лектина (более известен как глютен), и лечится исключением из пищи глютена. У людей с целиакией мальабсорбция может вызывать дефицит цинка, однако добавка цинка не является обязательной, если человек соблюдает безглютеновую диету. У людей с целиакией, которые употребляют глютен (которые в дальнейшем испытывают кишечные расстройства и мальабсорбацию, т.к. они нетолерантны к глютену), всасывание цинка может быть снижено и может развиться дефицит цинка. Исключение глютена из диеты помогает избежать этого осложнения и предупредить прием добавки цинка.

Зуд

Проявление зуда (чесотки) уменьшается на фоне гемодиализа с 440мг цинка ежедневно в сравнении с группой плацебо.

Взаимодействие с другими нутриентами

Витамин В6

Витамин В6 (пиридоксин) применяется, как добавка, с магнием (аспартат) и называется ZMA. Эта добавка содержит сразу два минерала, которые в дефиците у атлетов (возмещение является приоритетом), и ранее эта добавка (ZMA) считалась тестостерона бустером тестостерона (стимулятор тестостерона). Считается, что ингибирующий эффект цинка на 5-а редуктазу (ивитро) до 98% может быть достигнут концентрацией цинка 15мкМоль, а наряду с применением В6 (0.025%) такого же эффекта можно достигнуть, используя только 1.5-3мМоль сульфата цинка. После применения этих двух компонентов, 500мКм цинка наряду с 0.025% В6, а также добавления 100мКм азелаиновой кислоты, достигается высокая степень ингибирования фермента и данный синергизм был выявлен в клетках кожи, в которых происходило частичное ингибирование 5-а редуктазы. Сложность применения монотерапии цинка заключается в том, что не удается достичь достаточно высоких концентраций в организме для ингибирования 5-а редуктазы, а низкие концентрации (500нМоль) обладают активирующим действием на фермент, что может увеличить количество ДГС. А комбинирование цинка с В6 оказывает более выраженный эффект, однако это не было подтверждено в исследованиях на людях. Исследования по применению ZMA перорально не учитывают концентрацию ДГС, отсюда вытекает, что концентрация тестостерона не увеличивается, хотя должна, т.к. блокируется 5-а редуктаза (на примере финастерида). Цинк по своей природе является мощным ингибитором 5-а редуктазы (1 типа) и этот эффект потенциируется путем добавления витамина В6. В тоже время, это ведет к предположению, что комбинация может вызывать увеличение уровня тестостерона за счет ДГС, но этот эффект не наблюдается при пероральном приеме стандартных дозировок обоих компонентов. Это может наблюдаться только при больших концентрациях, требуемых для сильного ингибирования и эта концентрация просто не достигается путем введения перорально добавки цинка, даже после снижения требуемого уровня В6.

Этанол

Известно, что этанол обладает тератогенным действием на плод, что может быть связано с метаболизмом цинка. В частности, чрезмерное употребление алкоголя вызывает увеличение металлотионина, который секвестрирует цинк и транспортируется плоду. Терратогенный и когнитивный урон плоду может быть предотвращен путем введения цинка у мышей, однако это еще не было исследовано на людях. Снижение концентрации цинка в сыворотке связано с неблагоприятным эффектом алкоголя на развитие плода.

Железо

И железо, и цинк транспортируются бивалентным катионным транспортером (DMT1) и Nramp2. Транспортер может присоединить только определенное количество субстрата, считается, что высокие дозы обоих микроэлементов могут привести к снижению абсорбции одного из них. Добавка цинка в растворе угнетает всасывание железа. Низкие дозы железа (500мкг) требуют в 5.7 больше цинка, чтобы ингибировать абсорбцию, в то время как высокие дозы цинка (10мг) ингибируют всасывания, исходя из пропорции 1:1. В другом случае, в частно негемое железо, при применении раствора железа и цинка наблюдалось дозо-зависимое ингибирование 28-40% с увеличением соотношения цинка (с 5:1 до 20:1). По-видимому, и железо, и цинк в растворе конкурируют за абсорбцию, в то время как этого не происходит при низкой концентрации железа, а при высоких концентрациях обоих минералов около 10мг происходит ингибирование всасывания одного из минералов. Это может быть уместно при приеме добавок натощак. При исследовании с витаминизированым молоком (4:1 соотношение 300мкг/кг железа у младенцев или 10мг/л железа в соотношении 2:1 у женщин ) не удалось достигнуть ингибирования всасывания железа. Исследования, в которых использовались и цинк, и железо в продуктах, не привело к ингибированию железа, ассоциированное цинком. Вероятно, это связано с уменьшением всасывания (из-за твердых частей в пище) и снижения насыщения транспортера.

Медь

Дефицит меди может встречаться в следующих случаях: заболевания (болезнь Вилсона-Коновалова, синдром Менкея), потеря меди (нефротический синдром), недостаточном получении меди с пищей. Интерес относительно цинка в том, чтобы понять, как прием добавки цинка влияет на медь, а именно, снижает ее уровень, что было выявлено у людей, принимавших 600мг молекулярного цинка ежедневно, или при чрезмерном использовании стоматологических адгезивов (по трубке в день). Считается, что механизм связан с белками, известными как металлотионины, которые метаболизируют некоторые минералы (кадмий, цинк и медь) и ответственны за их окисление. Уровень белков может быть индуцирован и повышаться в случаях увеличения количества минералов, которые они метаболизируют. Считается, что высокие уровни металлотионинов могут адекватно предупреждать токсичность цинка, но в ущерб метаболизма меди, приводя к ее дефициту, несмотря на избыточное потребление. Чрезмерное использование цинка может увеличить уровень металлотионинов, которые ликвидируют токсичный эффект цинка. Однако, т.к. они метаболизируют и медь, то это может привести к ее дефициту, когда количество отношения цинка к меди становится слишком велико. Иногда данный эффект может иметь положительный терапевтический эффект, в таких случаях, как болезнь Альцгеймера или цирроз печени. В некоторой степени этот эффект может быть терапевтическим. Но это не было проверено при дозировках, используемых для того, чтобы вызвать дефицит, однако более скромного эффекта удалось добиться перегрузочным протоколом (100мг молекулярного цинка или около того).

Безопасность и токсикология

Мета-анализ использования препаратов цинка для лечения простуды показал, что таблетки цинка могут вызывать нарушения вкуса и тошноты чаще, чем в группе плацебо при дозировках от 30 до 160мг в пересчете на молекулярный цинк. Также это было замечено в нескольких исследованиях по применению цинка при пневмонии у детей, где тошнота и рвота встречались намного чаще, чем в группе плацебо.

:Tags

Список использованной литературы:

Maret W, Sandstead HH. Zinc requirements and the risks and benefits of zinc supplementation. J Trace Elem Med Biol. (2006)

Brown KH, Hambidge KM, Ranum P; Zinc Fortification Working Group. Zinc fortification of cereal flours: current recommendations and research needs. Food Nutr Bull. (2010)

Haase H, Rink L. Functional significance of zinc-related signaling pathways in immune cells. Annu Rev Nutr. (2009)

Abreu IA, Cabelli DE. Superoxide dismutases-a review of the metal-associated mechanistic variations. Biochim Biophys Acta. (2010)

Prasad AS. Clinical, immunological, anti-inflammatory and antioxidant roles of zinc. Exp Gerontol. (2008)

Takeda A, Tamano H. Insight into zinc signaling from dietary zinc deficiency. Brain Res Rev. (2009)

Campbell WW, Anderson RA. Effects of aerobic exercise and training on the trace minerals chromium, zinc and copper. Sports Med. (1987)

McNair P, et al. Hyperzincuria in insulin treated diabetes mellitus–its relation to glucose homeostasis and insulin administration. Clin Chim Acta. (1981)

)Zargar AH, et al. Copper, zinc and magnesium levels in type-1 diabetes mellitus. Saudi Med J. (2002

Aguilar MV, et al. Plasma mineral content in type-2 diabetic patients and their association with the metabolic syndrome. Ann Nutr Metab. (2007)

Barrie SA, et al. Comparative absorption of zinc picolinate, zinc citrate and zinc gluconate in humans. Agents Actions. (1987)

Weigand E, Kirchgessner M. Homeostatic adjustments in zinc digestion to widely varying dietary zinc intake. Nutr Metab. (1978)

Wong CP, Magnusson KR, Ho E. Increased inflammatory response in aged mice is associated with age-related zinc deficiency and zinc transporter dysregulation. J Nutr Biochem. (2012)

Wessells KR, et al. Plasma zinc concentration responds rapidly to the initiation and discontinuation of short-term zinc supplementation in healthy men. J Nutr. (2010)

Palm R, Hallmans G. Zinc concentrations in the cerebrospinal fluid of normal adults and patients with neurological diseases. J Neurol Neurosurg Psychiatry. (1982)

Baltaci AK, Mogulkoc R. Pinealectomy and melatonin administration in rats: their effects on plasma leptin levels and relationship with zinc. Acta Biol Hung. (2007)

Spontaneous and evoked release of endogenous Zn2+ in the hippocampal mossy fiber zone of the rat in situ

Dineley KE1, et al. Zinc causes loss of membrane potential and elevates reactive oxygen species in rat brain mitochondria. Mitochondrion. (2005)

Peters S, Koh J, Choi DW. Zinc selectively blocks the action of N-methyl-D-aspartate on cortical neurons. Science. (1987)

Bancila V, et al. Zinc inhibits glutamate release via activation of pre-synaptic K channels and reduces ischaemic damage in rat hippocampus. J Neurochem. (2004)

Wu JC1, et al. Magnetic resonance and positron emission tomography imaging of the corpus callosum: size, shape and metabolic rate in unipolar depression. J Affect Disord. (1993)

García-Colunga J1, et al. Zinc modulation of serotonin uptake in the adult rat corpus callosum. J Neurosci Res. (2005)

Klein AB1, et al. Blood BDNF concentrations reflect brain-tissue BDNF levels across species. Int J Neuropsychopharmacol. (2011)

Leal G1, Comprido D, Duarte CB. BDNF-induced local protein synthesis and synaptic plasticity. Neuropharmacology. (2014)

Xu H1, et al. Lactational zinc deficiency-induced hippocampal neuronal apoptosis by a BDNF-independent TrkB signaling pathway. Hippocampus. (2011)

Travaglia A1, et al. Zinc(II) interactions with brain-derived neurotrophic factor N-terminal peptide fragments: inorganic features and biological perspectives. Inorg Chem. (2013)

Yang Y1, et al. High dose zinc supplementation induces hippocampal zinc deficiency and memory impairment with inhibition of BDNF signaling. PLoS One. (2013)

Solati Z, et al. Zinc monotherapy increases serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels and decreases depressive symptoms in overweight or obese subjects: A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Nutr Neurosci. (2014)

Ranjbar E, et al. Effects of zinc supplementation on efficacy of antidepressant therapy, inflammatory cytokines, and brain-derived neurotrophic factor in patients with major depression. Nutr Neurosci. (2014)

Koh JY, et al. The role of zinc in selective neuronal death after transient global cerebral ischemia. Science. (1996)

Lee JM, et al. Zinc translocation accelerates infarction after mild transient focal ischemia. Neuroscience. (2002)

Diener HC, et al. DP-b99, a membrane-activated metal ion chelator, as neuroprotective therapy in ischemic stroke. Stroke. (2008)

Starck G, et al. A 1H magnetic resonance spectroscopy study in adults with obsessive compulsive disorder: relationship between metabolite concentrations and symptom severity. J Neural Transm. (2008)

Sayyah M, et al. Evaluation of oral zinc sulfate effect on obsessive-compulsive disorder: a randomized placebo-controlled clinical trial. Nutrition. (2012)

Tassabehji NM, et al. Zinc deficiency induces depression-like symptoms in adult rats. Physiol Behav. (2008)

Jing MY, Sun JY, Wang JF. The effect of peripheral administration of zinc on food intake in rats fed Zn-adequate or Zn-deficient diets. Biol Trace Elem Res. (2008)

Ohinata K, et al. Orally administered zinc increases food intake via vagal stimulation in rats. J Nutr. (2009)

Holst B, et al. GPR39 signaling is stimulated by zinc ions but not by obestatin. Endocrinology. (2007)

Arnold LE, et al. Zinc for attention-deficit/hyperactivity disorder: placebo-controlled double-blind pilot trial alone and combined with amphetamine. J Child Adolesc Psychopharmacol. (2011)

Maes M, et al. Lower serum zinc in major depression is a sensitive marker of treatment resistance and of the immune/inflammatory response in that illness. Biol Psychiatry. (1997)

Watanabe M, et al. Susceptibility to stress in young rats after 2-week zinc deprivation. Neurochem Int. (2010)

Tamano H, et al. Behavior in the forced swim test and neurochemical changes in the hippocampus in young rats after 2-week zinc deprivation. Neurochem Int. (2009)

Ilouz R, et al. Inhibition of glycogen synthase kinase-3beta by bivalent zinc ions: insight into the insulin-mimetic action of zinc. Biochem Biophys Res Commun. (2002)

Sawada T, Yokoi K. Effect of zinc supplementation on mood states in young women: a pilot study. Eur J Clin Nutr. (2010)

Stewart-Knox BJ, et al. Supplemented zinc does not alter mood in healthy older European adults–a randomised placebo-controlled trial: the Zenith study. Public Health Nutr. (2011)

Siwek M, et al. Zinc supplementation augments efficacy of imipramine in treatment resistant patients: a double blind, placebo-controlled study. J Affect Disord. (2009)

Tahmasebi Boroujeni S, et al. The effect of severe zinc deficiency and zinc supplement on spatial learning and memory. Biol Trace Elem Res. (2009)

Flinn JM1, et al. Enhanced zinc consumption causes memory deficits and increased brain levels of zinc. Physiol Behav. (2005)

Piechal A1, et al. Maternal zinc supplementation improves spatial memory in rat pups. Biol Trace Elem Res. (2012)

Railey AM1, et al. Alterations in fear response and spatial memory in pre- and post-natal zinc supplemented rats: remediation by copper. Physiol Behav. (2010)

Hennig B, Toborek M, Mcclain CJ. Antiatherogenic properties of zinc: implications in endothelial cell metabolism. Nutrition. (1996)

Взаимодействие железа и кальция

Ших Е.В., д.м.н.,
профессор кафедры клинической фармакологии
и пропедевтики внутренних болезней MMA им. И.М. Сеченова.
Руководитель отдела мониторинга лекарственных средств
Института клинической фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП РосЗдравНадзора

Резюме

Качество мультивитаминов определяется сбалансированностью состава и эффективностью усвоения из них биологически активных компонентов. Все витамины и большинство необходимых минералов играют важную роль в биохимических процессах, взаимодействуя с другими биологически активными веществами. Взаимодействуют они и между собой: во время хранения, в процессе высвобождения из лекарственной формы, при всасывании (конкурируют за переносчики), на метаболических путях в организме (проявляют синергизм или антагонизм).

Многочисленные исследования показали, что кальций существенно снижает всасывание железа в желудочно-кишечном тракте.

Предотвратить антагонистические взаимодействия кальция и железа позволяет раздельный прием кальцийсодержащих продуктов (молоко, зеленые овощи) и богатой железом пищи (мясо, печень). А при выборе витаминно-минеральных препаратов следует отдавать предпочтение тем, в которых кальций и железо разделены.

Дефицит минералов и способы его коррекции

По данным НИИ питания, дефицит витаминов и минералов выявлен более чем у 50% обследованного населения. Тому причиной не только то, что стандартный рацион взрослого человека содержит лишь около 70% необходимого количества микронурентов (54% железа, 40% витамина С, 65% витамина В 1 , но и ряд эколого-геохимических факторов, ухудшающих ситуацию. Так, к развитию дефицита ведут загрязнение среды и вредные привычки (повышенный расход антиоксидантов), а также некоторые геохимические особенности (низкое содержание йода в воде). Современные научные данные убедительно свидетельствуют о возможных негативных последствиях дефицита витаминов и минералов. В создавшихся условиях безальтернативным способом профилактики и лечения полигиповитаминоза и полигипомикроэлементоза становится регулярный прием комплексных витаминно-минеральных препаратов.

В продаже имеется большое количество препаратов, содержащих практически полный набор важнейших микронутриентов. Но порой трудно остановить выбор на каком-то определенном препарате, так как они имеют схожий состав (10-15 витаминов и витаминоподобных веществ, 5-15 минералов) и не отличаются по форме выпуска. Более того, субстанции (витамины, соли металлов) для производства витаминно-минеральных комплексов закупаются у одних и тех же поставщиков.

Качество мультивитаминов, на самом деле, определяется сбалансированностью состава и эффективностью усвоения из них биологически активных компонентов. Все витамины и большинство необходимых минералов поступают в организм в микродозах, но играют важную роль в биохимических процессах, проявляя свою фармакологическую активность, взаимодействуя с другими биологически активными веществами. Взаимодействуют они и между собой: во время хранения, в процессе высвобождения из лекарственной формы, при всасывании (конкурируют за переносчики), на метаболических путях (проявляют синергизм или антагонизм) .

Особенно часто конкурентный вид взаимодействия имеет место для минералов, поскольку применяемые в виде химически родственных производных они используют общие механизмы транспорта во внутреннюю среду. Так, многочисленные исследования показали, что кальций существенно снижает всасывание железа в желудочно-кишечном тракте.

Усвоение кальция и железа в организме

Краткие сведения по физиологической роли и всасыванию кальция и железа представлены в табл. 1.

Таблица 1. Данные по физиологической роли и всасыванию кальция и железа
	ЖЕЛЕЗО					КАЛЬЦИЙ
Всего в организме	2,3-3,8 г					1200 г
	60-65% гемоглобин	4-10% миоглобин	4-5% костный мозг	0,1-0,5% связан с ферментами	24-26% депонирован	99% скелет	1%-физиологически активный ионизированный кальций и другие формы
Попадает в организм	10-20 мг					1000 мг
с пищеи в сутки	Красное мясо, печень, жирные сорта рыбы, гранаты, помидоры, свекла, яблоки, смородина					Молочные продукты, зеленые овощи, бобовые, орехи, рыба и морепродукты, яйца, гречка, овсянка, морковь
В норме всасывается в кишечнике	1-2 мг					200-400 мг
Промоторы всасывания	Витамин А, С, В 2 , В 6 , медь (кефир, квашеная капуста, мясо, рыба, овощи, фрукты), железодефицит, беременность, гипоксия					Витамины A, D, С, К, магний, лактоза, белки пищи, лимонная кислота
Ингибиторы всасывания	Кальций, фитаты и полифенолы (которые содержатся в чае, кофе, какао, специях, орехах, семенах, яйцах, молоке), большие запасы железа, алогидрия					Алкоголь, фосфор, натрий фитат, жиры, сахар и щавелевая кислота (содержатся в шпинате, крыжовнике, смородине, ревене, кофе), заболевания желудочно-кишечного тракта.

Кальций является самым распространенным минералом в организме человека. Он играет важную роль как во внутри- так и во внеклеточных процессах: в сократительной функции сердечной и скелетных мышц, нервной проводимости, регуляции активности ферментов, действии многих гормонов. Является кофактором активации ряда ферментных комплексов в сложных многоэтапных процессах свертывания крови. Необходим для роста и формирования костей. Поэтому особенно велика потребность в кальции у детей и беременных женщин.

В организме взрослого мужчины содержится примерно 1200 г кальция. 99% этого количества сосредоточено в костях и зубах, остальной кальций распределен во внутриклеточной и внеклеточной жидкостях. С пищей человек ежедневно потребляет около 1 г кальция. В кислой среде желудка соли кальция диссоциируют, 20-40% макроэлемента - всасывается. Основным местом абсорбции являются 12-перстная и тощая кишки, но некоторое количество этого элемента всасывается в подвздошной и толстой кишках. Доступность кальция для абсорбции зависит от многих диетических факторов, включая присутствие фосфатов, жирных кислот и фитатов, которые связывают кальций и делают его недоступным для абсорбции. Всасывание в кишечнике осуществляется за счет активного транспорта против электрохимического градиента, а также за счет пассивной диффузии (когда содержание кальция в пище и, следовательно, его концентрация в просвете кишки чрезмерно возрастают). Через мембрану клетки реабсорбируемый кальций переносится при помощи зависимого от витамина D кальций-связывающего белка кальбиндина. Витамин D способствует синтезу кальбиндина в организме, а следовательно, и усвоению кальция. Именно поэтому препараты кальция обычно содержат и витамин D. Чаще всего в производстве пищевых добавок и витаминно-минеральных комплексов используются такие соли кальция, как карбонат, глюконат, цитрат и фосфат .

Железо - один из самых изученных и исследуемых микроэлементов. Дефицит железа - наиболее часто встречаемый пищевой дефицит во всём мире, затрагивающий в основном детей в активной фазе роста и женщин детородного возраста.

Потребности в железе определяются возрастом, полом и физиологическим статусом. Повышенные потребности в железе грудных детей и беременных женщин обусловлены необходимостью поддерживать рост и формирование новых тканей. Потребности в железе у небеременных женщин в значительной мере определяются кровопотерями во время менструации.

В теле здорового мужчины содержится в среднем 3,8 г железа, а в теле женщины - 2,3 г. В женском организме практически отсутствуют запасы железа. Железо в человеческом организме распределено между активным пулом и неактивным - депо. Активный пул содержит в гемоглобине в среднем около 2100-2500 мг железа, в миоглобине - 200-300 мг, в тканевых ферментах -150 мг и транспортируемая фракция - 3 мг.

Железо является составляющей гемоглобина эритроцитов, переносящих кислород от легких к тканям, и миоглобина в мышечной ткани, который накапливает кислород, необходимый для работы мышц. Железо обладает несколькими особыми свойствами, которые отличают его от большинства других пищевых веществ. Всасывается лишь малая часть общего количества железа, находящегося в пище (из 10-20 мг, поступающих ежедневно с пищей, всасывается не более 10%). Из слизистой оболочки кишечника в кровь железо транспортируется с помощью активных транспортных механизмов клеток. Этот процесс осуществляется только при нормальной структуре клеток слизистой, которую поддерживает фолиевая кислота . Транспорт через клетки слизистой оболочки кишечника осуществляется как путем простой диффузии, так и при участии специального белка-носителя (муцин-β3-интегрин, DMT1). Эти белки наиболее интенсивно синтезируются при анемии, что обеспечивает лучшее всасывание железа. Белок переносит железо только один раз, следующие молекулы железа несут новые молекулы белка-переносчика. На их синтез нужно 4-6 часов, поэтому более частый прием препаратов железа не увеличивает его всасывания, а увеличивает количество не всосавшегося железа в кишечнике и опасность возникновения побочных эффектов .

Железо в пищевых источниках существует в двух видах: гемовое (ГЖ) и негемовое железо (НЖ). Гемовое железо присутствует в гемоглобине и миоглобине мяса (особенно в печени) и рыбе. Средний показатель всасывания гемового железа из мяса составляет около 25%. Однако большая часть пищевого железа присутствует в негемовой форме. Негемовое железо представлено в основном в продуктах растительного и молочного происхождения и составляет свыше 85% получаемого организмом с пищей железа. Всасывание негемового железа намного ниже, чем гемового, и зависит от общего содержания железа в организме конкретного человека: больше негемового железа всасывается у людей, у которых его содержание снижено, меньше - у людей, чей организм насыщен железом. На усвоение НЖ сильное влияние оказывает его растворимость в верхней части тонкого кишечника. В свою очередь, эта растворимость зависит от того, как пища в целом влияет на растворимость железа . Активаторы и ингибиторы, присутствующие в пище, часто оказывают определяющее значение на количество всосавшегося железа .

Количество всасываемого железа в пище зависит от соотношения между ингибиторами и промоторами. Поскольку взаимодействие происходит в желудочно-кишечном тракте, тормозящее или ускоряющее влияние пищевых компонентов на всасывание железа сильнее всего при потреблении этих компонентов в одном приеме пищи. Одним из наиболее сильных стимуляторов всасывания железа является витамин С, находящийся в свежих овощах и фруктах. Также ускоряют всасывание негемового железа ферментированные продукты, например квашеная капуста. В присутствии кислоты образуются комплексы с железом, которые предотвращают образование плохо усвояемого фитата железа. Кроме того, некоторые виды помола и термической обработки понижают содержание фитата в основных пищевых продуктах растительного происхождения и тем самым помогают повысить всасывание негемового железа.

Самыми сильными ингибиторами всасывания железа являются кальций, фитаты и полифенолы. Фитаты представляют собой форму хранения фосфатов и минералов, присутствующих в зернах злаковых растений, овощах, семенах и орехах. Они активно тормозят всасывание железа, действуя при этом в прямой зависимости от дозы.

Феноловые соединения существуют почти во всех растениях и являются частью их системы защиты против насекомых и животных. Несколько феноловых соединений связывают железо и таким образом препятствуют его всасыванию. Такие соединения содержатся в чае, кофе и какао, а также во многих овощах и нескольких травах и специях.

Установлено, что чай снижает всасывание железа из пищи на 62% по сравнению с водой. Тормозящее действие чая вызывает содержащийся в нем полифенол танин.

Запасы железа регулируются, главным образом, путем изменений во всасывании. К синдрому недостаточности всасывания, в том числе железа, может привести повреждение слизистой оболочки кишечника. Это может быть особенно выражено при глютенчувствительной целиакии, которая, если ее не лечить, часто сопровождается железодефицитной анемией. Распространенной причиной недостаточности железа вследствие малабсорбции являются также гастрэктомия и резекция желудка, хронические воспалительные заболевания кишечника. Во время системных инфекций происходит острое снижение всасывания железа, сопровождающееся перемещением железа из кровообращения в печень. Это естественный защитный механизм организма в периоды инфекции, направленный на снижение роста вредных бактерий, которым для размножения требуется железо.

В норме соотношение поступления железа с пищей и его потерь таково, что даже очень небольшое снижение поступления или увеличение потерь может привести к его дефициту. При значительной хронической кровопотере, независимо от ее причины, количество теряемого железа всегда превосходит то, которое может всосаться из пищи. В результате неизбежно истощение запаса железа и его дефицит. Причинами железодефицитной анемии также могут быть внутрисосудистый гемолиз, анкилостомидозы, кровопускание по поводу эритремии, гемодиализ .

Не только патологические состояния ведут к развитию железодефицитной анемии. Достаточно часто причиной дефицита железа являются физиологические состояния - быстрый рост (особенно грудных детей и подростков), донорство, гиперменорея, беременность. Именно в этих случаях профилактический прием рационально составленных витаминно-минеральных комплексов может сыграть решающую роль в сохранении здоровья.

Экспериментальные данные по взаимному влиянию кальция и железа

Клинические исследования показали, что совместный прием кальция и железа ведет к уменьшению всасывания железа. Данные различных авторов свидетельствуют о том, что этот эффект зависит и от формы выпуска препаратов кальция, и от количества употребляемого кальция, и от общего состава пищи. Так, одним из ингибиторов всасывания железа является фосфат кальция .

В ходе эксперимента 34 человека получали физиологические количества солей кальция и фосфорной кислоты в виде монопрепаратов или в виде смеси . В то время как в первом случае достоверно детектировать изменения в поглощении негемового железа не удалось, во втором случае оказалось, что всасывание железа уменьшилось на 20%. По другим данным, рекомендуется разделять во времени прием молочных продуктов и железосодержащей пищи, поскольку всасывание железа при этом снижается на 50-60% . Особенно это важно для групп людей с физиологически повышенной потребностью в железе - детей, а также женщин детородного возраста.

Группа из 12 физически здоровых женщин получала препараты, содержащие либо кальций с железом, либо только железо в количестве, в два раза меньшем, чем в первом препарате . Исследования содержания железа в крови показало, что всасывание его из обоих препаратов было практически одинаковым. Авторы считают, что этот эффект связан с отсутствием во втором препарате кальция.

Ранее также было показано, что из монопрепарата, содержащего 65 мг железа, усваивалось 12% минерала, в то время как из полиминерального комплекса усваивалось только 3-5% . Снижение содержания в препарате карбоната кальция и оксида магния привело к возрастанию всасывания железа до 7%. Подобные данные были получены в экспериментах, где в группу наблюдения входили беременные женщины, принимавшие пищевые добавки с различным содержанием кальция .

С помощью метода двойных меченых изотопов сравнивали поглощение железа из коровьего и человеческого молока . Оказалось, что из коровьего молока усваивается только 19,5 ± 17,3% железа, в то время как для человеческого молока этот показатель составляет 48,0 ± 25,5%. Поскольку содержание кальция в человеческом молоке в несколько раз ниже, чем в коровьем, авторы предположили, что именно этим обусловлена столь значительная разница. И действительно, при добавлении хлорида кальция к человеческому молоку в таком количестве, что его содержание стало сравнимо с содержанием кальция в коровьем молоке, поглощение из него железа упало почти в два раза.

Предотвратить взаимное влияние кальция и железа позволяет раздельный по времени прием препаратов . Употребление молока и сыра на завтрак (около 340 мг кальция) не влияло на всасывание железа из гамбургера, съеденного через 2-4 часа после. Этот эффект наблюдался для группы из 21 человека с помощью метода двойных радиоизотопов. Таким образом, авторы рекомендуют разделять прием кальция и кальцийсодержащих продуктов и богатой железом пищи (мяса, рыбы, употребляемых обычно в обед). К подобным же выводам пришли в других работах .

Причины снижения кальцием абсорбции железа до конца неясны. Различные авторы высказывают на этот счет различные гипотезы. Так, по данным об ингибировании усвоения железа фосфатом кальция авторы предполагают, что возможно образование тройного нерастворимого комплекса между железом, кальцием и фосфат-анионом .

Ученые в США попытались разрешить проблему взаимного влияния кальция и железа путем создания двухслойной таблетки. Ядро такой таблетки состоит из железа, внешний слой - из кальция. Оболочка таблетки растворима в желудке, поэтому всасывание кальция происходит в первые два часа после приема. Железо высвобождается и всасывается в последующие 6 часов, причем ядро таблетки растворяется за два часа. Такое изобретение действительно позволяет разделить кальций и железо по времени и месту всасывания (в верхнем и нижнем участке ЖКТ). Но необходимо учитывать, что среднее время прохождения пищи через желудок - 1 час, а через тонкий кишечник - 4 часа. Затем пища попадает в толстый кишечник, в котором всасывания витаминов и минералов уже не происходит. Поскольку после растворения оболочки в течение двух часов будет растворяться ядро, железо из такой таблетки будет иметь всего два часа на всасывание.

Таким образом, не оставляет сомнений необходимость учитывать ингибирующее действие кальция на всасывание железа, как при совместном потреблении продуктов, содержащих кальций и железо, так и при выборе витаминно-минеральных комплексов, отдавая предпочтение тем, в которых эти минералы находятся в разных таблетках.

Список литературы

1. Коровина Н. А. Витамино-минеральная недостаточность// РМЖ, 2003. 11 № 25.
2. Гусев Н. Б. Внутриклеточные Са-связывающие белки. Часть 1. Классификация и структура // Соросовский образовательный журнал. 1998. 5, 10-16.
3. Лашутин С.В. Фосфорно-кальциевый обмен в норме. // Диализный альманах. Под ред.: Е. А.Сгецюка, С. В. Лашутина, В.Б. Чупрасова. СПб.: «ЭЛБИ-СПб». 2005. 244-271.
4. По материалам сайта Медицина-2000, http://www.med2000.ru/artik270/voz26.htm.
5. Мурашко А. В., Аль-Сейкал Т. С. Железодефицитные состояния при беременности.// Гинекология. 2004. 06 № 3.
6. Ziegler Е. Е., Filer L. J. (editors) ILSI Press, Washington DC, seventh edition. “Present knowledge in Nutrition”. 1996.
7. Monsen E. R., Cook J. D. Food iron absorption in human subjects. V. Effects of the major dietary constituents of semisynthetic meal.// Am J Clin Nutr. 1979. 32(4), 804-8.
8. Charlton R. W., Bothwell Т. H. Iron absorption // Annu Rev Med. 1983. 34, 55-68.
9. Hallberg L., Rossander-Hulten L., Brune М., Gleerup A. Calcium and iron absorption: mechanism of action and nutritional importance // Eur J Clin Nutr. 1992. 46(5), 317-27.
10. Ahn E., Kapur B., Koren G. Iron bioavailability in prenatal multivitamin supplements with separated and combined iron and calcium. // J Obstet Gynaecol Can. 2004. 26(9), 809-14.
11. Scligman P. A., Caskey J. H., Frazier J. L., Zuckcr R. М., Podell E. R., Allen R. H. Measurements of iron absorption from prenatal multivitamin-mineral supplements.// Obstet Gynecol. 1983. 61(3),356-62.
12. Babior В. М., Peters W. A., Briden P. М., Cctrulo C.L.. Pregnant women’s absorption of iron from prenatal supplements // J Reprod Med. 1985 30(4), 355-7.
13. Bonnar J., Goldberg A., Smith J.A.. Do pregnant women take their iron?//Lancet. 1969. 1(7592), 457-8.
14. Cook J. D., Dasscnko S. A., Whittaker P. Calcium supplementation: cffcct on iron absorption. / /Am J Clin Nutr. 1991. 53(1), 106-11.
15. NIH Consensus conference. Optimal calcium intake. NIH Consensus Development Panel on Optimal Calcium Intake. JAMA. 1994. 272(24), 1942-8.
16. Gleerup A., Rossander-Hulten L., Hallberg L. Duration of the inhibitory effect of calcium on non-haem iron absorption in man // Eur J Clin Nutr. 1993 47(12), 875-9.

Точные механизмы извлечения железа из кормов и его абсорбции неизвестны. Предполагается, что у животных с однокамерным желудком комплексные соединения железа под влиянием соляной кислоты и пепсина желудочного сока расщепляются, и трехвалентное железо, восстанавливаясь, переходит в двухвалентное. Образующиеся соли (в частности, FeCl2) хорошо ионизируются и абсорбируются. Из растительных продуктов железо, по-видимому, усваивается лучше, чем из продуктов животного происхождения. Геминовое железо животных кормов слабо усваивается.
Железо всасывается в основном в двенадцатиперстной кишке. Процесс всасывания протекает в два этапа: захват железа стенкой кишки и транспорт его кишечным эпителиоцитом в кровь. В слизистой кишечника предполагается наличие особою «блокирующего» механизма абсорбции железа: при насыщении слизистой железом в форме ферритина абсорбция прекращается. Согласно другой точке зрения, абсорбция регулируется не путем блокады, а изменением в кишечнике соотношения хелатирующих агентов, образующих с железом легко-или труднорастворимые комплексы. Способствуют всасыванию железа редуцирующие вещества корма или антиоксиданты; аскорбиновая кислота, токоферол, - SH-группы серосодержащих аминокислот и глютатиона. Ингибируют всасывание органические кислоты, образующие нерастворимые соли железа (оксалат, цитрат, возможно фитат), а также избыток фосфатов. Ухудшается абсорбция железа при ускорении транзита химуса.
Обратного процесса - непосредственного переноса железа из плазмы в просвет кишечника, - по-видимому, не происходит. Эндогенные потери железа обусловлены его выведением с желчью и десквамированным эпителием слизистой. Перенос железа от слизистой к органам осуществляется с помощью двух соединений - ферритина Fe3+ (в слизистой) и трансферрина Fe2+ (в сыворотке крови). Депонируется железо в печени и селезенке в форме ферритина, состоящего из белка (апоферритина) и комплекса гидроокиси Fe с фосфорной кислотой. Между Fe-coдержащими соединениями слизистой, крови и печени (селезенки) существует динамическое равновесие. По мере расхода железа плазмы для синтеза гемоглобина, миоглобина и ферментов или при кровопотерях железо из депо поступает в плазму; блокада слизистой при этом снимается, абсорбция железа в кишечнике возрастает, и запасы его в депо пополняются. Иначе говоря, размеры пула железа контролируются потребностями организма, хотя точный механизм этой регуляции неизвестен. Уровень железа в печени животных (особенно молодняка) зависит от его содержания в корме и может служить диагностическим критерием обеспеченности животных этим элементом.
Потребность взрослых животных в железе невелика, так как порфириновое железо, освобождающееся при разрушении эритроцитов, почти полностью реутилизируется для синтеза гемоглобина. Потребность в пищевом железе молодняка и беременных животных выше.
При инъекции животным радиоактивного железа 59Fe оно быстро обнаруживается в костном мозге с максимумом концентрации через 3-6 дней. Насыщение эритрона гемоглобином требует несколько дней. Поскольку метаболическое железо прочно удерживается организмом, его эндогенные потери невелики. У телят переходного периода они составляют 12 мг в сутки. В основном это железо выводится через желудочно-кишечный тракт (с желчью) и в следовых количествах - с мочой.
Абсорбция железа из натуральных кормов у взрослых животных колеблется в среднем в пределах 5-10% от принятого. Она возрастает до 15-20% при недостатке железа в рационе, интенсивном эритропоэзе, истощении запасов железа в организме. Железо молока усваивается телятами на 15-25%. Интересно отметить, что усвоение железа из сернокислых или хлористых солей также не превышает указанных величин. При высоком содержании железа в рационе дойных коров (пастбищный корм) его среднее отложение в организме составляло 1,3%, с большими индивидуальными колебаниями.
Общая схема обмена железа в организме приведена на рисунке 7.1.

Железо, незаменимый элемент для роста и выживания организмов, играет важную роль в многочисленных биологических функциях. Его участие особенно очевидно в транспорте кислорода гемоглобином, в синтезе ДНК (в составе коэнзима редуктазы рибонуклеотидов) и в активности оксидоредукции многочисленных митохондриальных энзимов.

Количество железа в организме чрезвычайно стабильно и определяется равновесием между поступлением и исходом этого металла. Механизмы регуляции движения железа длительное время оставались не понятными. За последние годы были открыты многие протеины, вызывающие особый интерес. Некоторые из них участвуют в абсорбции железа из пищи на апикальном полюсе дуоденальных энтероцитов, тогда как другие, принимают участие в транспорте этого металла в плазму на базолатеральном полюсе тех же энтероцитов. Также были открыты два основных регулятора гомеостаза железа, протеин HFE и гепсидин. Применение моделей на животных и молекулярные генетические исследования различных форм гемохроматоза человека произошли именно из тех новых знаний, которые привели к эволюции старых моделей.

Взрослый человек обладает приблизительно 4 г железа. Последнее обеспечивается за счет очень небольшой части поступающей с пищей и в основном за счет рециклирования железа, начиная с лизиса старых кровяных телец. В этом последнем механизме особенно задействованы макрофаги селезенки и красного костного мозга, и в меньшей мере, клетки Kupffer. От 60 до 70% железа инкорпорированы в гемоглобин. Приблизительно 10% находится в миоглобине, цитохромах и энзимах содержащих железо. Остальное железо переходит в запас железа или в форме ферритина (легко мобилизируемая форма резерва) или в форме гемосидерина (трудно мобилизуемая форма резерва). Плазматический транспорт включает трансферритиновое железо и составляет приблизительно 1% железа от общего объема организма.

Ежедневные потери железа чрезвычайно малы, порядка 1 мг в день. В основном они осуществляются через пищеварительный тракт: десквамация эпителиальных клеток кишечника, микрокровотечения и потери с желчью. Железо также теряется и при десквамации эпителиальных клеток кожи, и в меньшей степени с мочой. Компенсация этих потерь имеет фундаментальное значение и происходит путем абсорбции железа из пищи. Интестинальная абсорбция представляет главный этап, который должен тщательно регулироваться; человеческий организм не имеет средств контроля за его экскрецией. Регуляция этой абсорбции сама находится под воздействием общего содержания железа в организме, эритропоетической активности, гипоксии и содержания железа и природы питания.

1. Интестинальная абсорбция железа
Энтероциты ворсинок двенадцатиперстной кишки и проксимальной части jejunum ответственны почти за полную абсорбцию геминического и негеминического железа. Эти энтероциты являют-ся результатом созревания и миграции мультипотентных исходных клеток, располагающиеся в дуоденальных криптах. Чтобы попасть из интестинального просвета в плазму, железо должно пересечь апикальную мембрану, сам энтероцит, а затем базолатеральную мембрану.
Геминическое железо эндоцитируется с молекулой гема после сливания с потенциальным, пока еще не идентифицированным, рецептором. Затем железо освобождается в энтероците после отторжения молекулы гема гем-оксигеназой.

Что касается абсорбции железа не геминического на уровне апикального полюса энтероцита, то наиболее вероятный механизм - это участие транспортера дивалентного катиона DMT1. В этом случае атомы феррического железа поступившие с пищей сначала редуцируются в атомы фер-ритического железа ферриредуктазой, называемой Cybrd1, затем захватываются этим транс-портером. Значение этого пути абсорбции было продемонстрировано открытием у гомозиготных животных по спонтанной мутации в гене SLCIIA2 (мыши mk и крысы Belgrad) тяжелой микроци-тарной анемии. Эта анемия возникает в результате нарушения интестинальной абсорбции али-ментарного железа клетками эритропоэтической линии.

Второй механизм, также определяющий абсорбцию не гематического железа, включает комплекс муцин-интегрин-мобильферритин. Эта модель абсорбции, точный механизм которой не до конца выяснен, был предложен только группой Conrad et Umbreit.

Транспорт железа внутрь энтероцита остается малопознанным. Потенциальная токсичность этого металла предполагает, что он находится в комплексе с мелкими молекулами или внутриклеточными протеинами шаперонами. Некоторые авторы указывают на возможную роль протеина гефестина, а другие на таковую мобильферритина и параферритина. После захвата железо может быть направлено в сторону ферритина, где протеины энтероцита могут использовать его в качестве неорганического кофактора, или к базальному полюсу энтероцита. В первом случае абсорбированное железо будет утрачено в процессе естественной десквамации энтеро-цитов, тогда как во втором, оно будет находиться в резерве, чтобы быть направленным в общую циркуляцию.

Процесс высвобождения железа в сторону общей циркуляции включает по меньшей мере два протеина, которые были идентифицированы совсем недавно. Первый под названием ферропортин, это трансмембранная молекула ответственная за транспортировку ferreux железа. В любом случае экспримируясь единственно на базальном полюсе энтероцита, его будет недостаточно чтобы обеспечить выход железа. Функциональные исследования фактически показали, что этот механизм делает неизбежным активность второго протеина, феррооксидазы, представляемого гефестином. Роль ферропортина в транспорте железа было подтверждена in vivo недавним описанием у людей перегрузок железа, возникших в результате мутации в гене SLC40AI, кодирующего этот протеин. Роль протеина гефестина была выяснена обнаружением у мышей Sla (Sex-linked anaemia), представляющим фенотип микроцитарной анемии вторичной к недостатку экспорта железа энтероцитом в плазму. Этот недостаток является следствием делеции в гене, кодирующим гефестин. Эта анемия могла быть скореггирована путем паренетерального введения железа, но оставалась рефрактерной к оральному введению, что также подтверждало наличие аномалии на уровне интестинальной абсорбции.

2. Транспорт и целлюлярная абсорбция железа
Железо поступающее из энтероцитов (5%) и из рециклажа старых эритроцитов системы мононуклеарных макрофагов (95%) в нормальных условиях в основном переводится в костный мозг, где оно необходимо для синтеза гемоглобина. Фракция железа не предназначенная для костного мозга делится между другими различными местами утилизации и местами накопления представленными макрофагами, но в основном, гепатоцитами, особенно чувствительными к перегрузкам железом.

Железо транспортируется в плазму в основном в форме железа связанного с трансферрином. Комплекс железо-трансферрин затем захватывается рецептором 1 трансферрина (RTf1), присутствующим в различных органах, в частности печени и эритропоетических клетках. Во время перегрузок железа появляется особая биохимическая форма железа. Речь идет о железе не связанном с трансферрином, особенностью которого в отличие от железа связанного с трансферрином, является преимущество захвата печенью. Эта форма железа способного генерировать свободные радикалы, не поддается любой из известных форм регуляции и в весьма значительной степени способствует осложнениям связанным с перегрузками железом.

3. Становление клеточного железа
После проникновения в клетку железо должно быть правильно распределено между различными пулами, представленными пулом транзита, функциональным пулом и пулом накопления.

3.1 Пул транзита
Также называемого пул железа «малого молекулярного веса» или пул лабильного железа, это последнее представляет une plaque tournante, проходя через которую железа направляется или в функциональный пул, или в пул накопления. Выражаясь более точно, речь идет о железе, присутствующем в цитозоле в ферритической и/или феррозной форме, связанного с химическими соединениями, вероятно малого молекулярного веса, особенности которого еще надо установить.

3.2. Функциональный пул
Этот пул соответствует количеству железа необходимого и достаточного, чтобы обеспечить по-требности различных путей метаболизма необходимых для выживания клетки. Этот также связан с межклетчными коммуникациями. В частности речь идет о железе инкорпорированном в геминические протеины, такие как гемоглобин и цитохромы, а также о железе кофакторе различных энзиматических реакций, таких, например, как рибонуклеотид редуктаза.

3.3. Пул накопления
Главным образом он представлен железом инокорпорированным в виде ферритина и в меньшей степени железом инкорпорированным в гемосидерин.

4. Регуляция гомеостаза железа
Среди множественным механизмов конкурирующих в поддержании гомеостаза железа три феномена представляются особенно важными:
· абсорбция железа, начиная с просвета пищеварительного тракта энтероцитами, которая адаптирована до определенного уровня к ежедневным потерям и контролирует глобальное содержание железа в организме;
· система IRE/IRP (Iron Responsive Element/Iron Regulatory Protein) позволяет каждой клетки определять количество проникающего в нее железа и перенаправлять его при необходимости в сторону ферритина в целях предохранения клетки от пагубного эффекта перегрузкой цитозоли-ческого железа;
· эритрофагоцитоз и рециклаж железа эритроцитов предоставляет право распределения железа в плазме совокупности клеток и обеспечивает при этом биодоступность железа, имеющегося в организме. В отношении этого механизма или регуляции этого феномена в настоящее время имеется очень мало данных.

Эти три элемента таким образом соответственно участвуют в стабилизации запаса железа в организме, в овладении клеточным метаболизмом железа и распределении биодоступного железа.

4.1. Регуляция интестинальной абсорбции железа
Эта регуляция является важнейшей, так как человеческий организм не имеет средств контроля за его экскрецией. Если механизмы позволяющие регулировать эту абсорбцию еще не до конца известны, тем не менее есть сообщения о том что:

· клетки дуоденальных крипт кажется просвещены в отношении потребностей организма в железе и, в свою очередь, програмируют количества необходимого для абсорбции на уровне зрелых клеток ворсинок. Природа этого молекулярного сигнала еще пока неизвестна. Этот процесс разворачивается в течение двух трех дней с отсрочкой соответствующей созреванию и миграции энтероцитов на уровне интестинальной ворсичатости, местах абсорбции железа. Согласно Frazer et Anderson эта схема недостаточна для объяснения быстрых изменений происходящих на уровне интестинальной абсорбции железа при острой воспалительной реакции или после переливания ретикулоцитов. Также согласно этим авторам сигналы, модулирующие эту абсорбцию, оказывают непосредственный эффект на зрелые энтероциты дуоденальной ворсинчато-сти.; клетки крипт не играют никакой непосредственной роли в регуляции этого процесса;

· интестинальная асборбция железа контролируется количеством железа, недавно поступившего с пищей. В этом случае говорят об алиментарном регуляторе. Также чрезмерное количество железа в пище в течение нескольких дней может привести снижение обычно существующей абсорбции из пищи. Этот феномен, называемый слизистый блок, может наблюдаться даже при обеднении организма железом.

· У здорового индивидуума интестинальная абсорбция железа изменяется обратно пропорционально количеству запасенного железа и, наоборот, прямо пропорционально активности эритропоэза. В этой связи Finch предположил существование двух регуляторов: регулятор stock-зависимый, который осуществляет контроль по содержанию железа в организме и регуля-тор эритрозависимый, регулирующий по потребностям эритропоэза. Последние оказывают воздействие на процесс общего интестинального контроля (информируя криптические клетки), но последовательно и с разными количественными эффектами. Также stock-зависимый фактор позволяет увеличивать интестинальную абсорбцию железа, когда потребности остаются ограниченными 1 или 2 мг в день. Его вмешательство оказывается типично необходимым при менструальных потерях. Более значительные потребности порядка 3-4 мг в день включают активацию фактора эритро-зависимого. Это особенно заметно в случаях добровольного изъятия крови (доноры) или в целях лечебных. Эти два регулятора должны быть представлены двумя плазматическими растворимыми агентами, способными коммуницировать с различными сайтами участвующими в утилизации; относительно отдаленными друг от друга сайтами.

Недавно полученные результаты утверждают, что одним из кандидатов на функцию регулятора может быть гепсидин.

4.1.1. Гепсидин
Этот антимикробный пептид, синтезируемый в печени в форме препропептида из 84 аминокислот экскретируется в циркуляцию в форме зрелого структурированного пептида из 25 амино-кислот в присутсвтии восьми цистеинов, образующих четыре дисульфурных моста.

Участие гепсидина в метаболизме железа было выявлено по результатам работ двух различных групп применявшими общий подход сустрактивных банков между РНК мышей перегруженных и мышей контрольной группы. Значение роли гепсидина может быть подтверждено:

· описанием у трансгенных животных, сверхэкспримированных к гепсидину, глубокого обеднения железом с развитием гипохромной тяжелой микроцитарной анемии и плюс часто летальной в перинатальном периоде. Это наблюдение подтверждает роль гепсидина в трансплацентарном захвате железа;
· описание регрессии хронической рефрактерной анемии при хирургическом удалении аденомы печени чрезмерно выделявшей гепсидин;
· недавнее описание ассоциации между мутациями гена кодирующего гепсидин и наличием фенотипической картины тяжелого ювенильного гемахроматоза, демонстрирующим также зна-чительное участие гепсидина в метаболизме железа.

Гипотеза эндокринного действия этой молекулы была рассмотрена, но предполагается взаимодействие с одним или несколькими партнерами, которые требуют идентификации. Полученные данные к настоящему времени заставляют заниматься поиском взаимодействия этого мощного гормона с другими протеинами участвующими в метаболизме железа. Молекула HFE и протеины связанные с ней, рецептор 1 трансферрина и бета-2микроглобулина или также рецептор 2 трансферритина, могли бы представлять мишени выбора.

Гепсидин, вырабатываемый в избытке, вызывает снижение абсорбции железа и благоприятствует его задержке в макрофагальной системе. И наоборот, пониженный уровень выработки гепсидина оказывает благоприятствующий эффект на абсорбцию железа и сокращении его за-держки в макрофагах; это соответствует фенотипу наблюдаемому при генетическом гемохроматозе связанном с геном HFE. Сходный фенотип мышей с дефицитом протеина HFE или гепси-дина с самого начала указывал на то, что эти два протеина одним и тем же образом воздействовали на проведение сигнала между тканевым железом и энтероцитом. Эта гипотеза получила поддержку открытием у мышей как и у дюдей недостатка активации синтеза гепсидина в ответ на перегрузку железом при мутировавшем или инактивированном протеине HFE. Введение трансгенного гепсидина мышам с дефицитом протеина HFE кроме того мешает развитию перегрузки железом. Эти работы показывают однако, что протеин HFE «дикий» участвует в регуляции экспрессии гена кодирующего гепсидин (ген HAMP) в ответ на избыточное накопление железа в печени. Он приводит в этих случаях к активации экспрессии гена HAMP. Наиболее часто встречающая мутация гена HFE (мутация C282Y), наоборот, по своей сути представляет недостаток стимуляции гена кодирующего этот пептид.

Роль гепсидина в контроле метаболизма железа энтероцитарного, плацентарного и макрофагального очевидна, но не может сама по себе учитывать все физиопатологические ситуации на-блюдаемые у животных, как и при генетических гемохроматозах человека. На пример, Weinstein et al продемонстрировали снижение РНКm кодирующего гепсидин у мышей со снижением железа в результате генетического дефицита энтероцитарного захвата железа (мыши mk и Sla). То же самое парадоксальное снижение отмечалось у трансферритинемических мышей, проявляющих одновременно анемию из-за дефицита инкорпорации железа в эритробласты и значительную перегрузку железом печени. Это последнее обстоятельство заставляет предполагать сигнал эритроидного происхождения в контроле за экспрессией гепсидина. Также возможно, что регуляторы накопления и эритроиды используют общий сигнал и, что регуляция интестинальной абсорбции железа в зависимости от потребностей железа, является опосредованной (непрямой). Сигнал медуллярного происхождения (не идентифицированный) посылается к печени, которая при этом играет центральную роль в выработке гепсидина. Гепсидин становится как бы центром этой сети, играя роль настоящего гормона. Это вещество стало уже диагностическим инструментом и может стать новым средством терапии. Гепсидин сам по себе, его аналоги, а также игибиторы этого синтеза могли стать новыми фармакологическими агентами. Только полное выяснение этих механизмов действия и их регуляции позволило бы установить его ме-сто в лечении пациентов. Возможности взаимодействия гепсидина с недавно открытым протеи-ном, получившим название гемоювенилин, еще более усложнит предлагаемую схему регуляции метаболизм железа гепсидином.

4.1.2. Протеин HFE
Этот протеин, состоящий из 343 аминокислот кодируемый геном HFE относится к семейству комлекса Главной Тканесовместимости класс I. Кристаллографический анализ последнего, рН-метрия нейтральная и в присутствии железа позволил выявить фиксацию атомов железа что указывает, что его роль в метаболизме этого металла может быть только опосредованной. Ис-следования ко-иммуннопреципитации показали, что протеин HFE дикий взимодействует с b2-микроглобулином (b2m); взаимодействие необходимое для направления этого протеина HFE на поверхность клетки. Также было показано, что комплекс HFE-b2m ассоциирует с RTf1; также предполагая роль HFE в захвате железа через этот рецептор.

Хотя точные механизмы, позволяющие протеину HFE оказывать действие на уровне криптиче-ский интестинальных клеток, пока еще не установлены, существует консенсус в отношении дей-ствия этого протеин на этом уровне как информатора потребностей организма в железе. В случае функциональной несостоятельности HFE (связанной с наличием гомозиготного состояния по мутации C282Y) состояние каренции железа при этом замечается клетками дуоденальных крипт. Последние стимулируют в свою очередь интестинальную абсорбцию алиментарного железа, несмотря на перегрузку железом организма. Эти данные также позволяют делать предпо-ложение о непосредственном энтероцитарном влиянии мутации C282Y. Сам факт наблюдения того, что мутантные по HFE мыши сохраняют способность регулировать абсорбцию железа или во всяком случае лимитирует интестинальную роль этого протеина HFE. Эта роль также ста-вится под вопрос в связи с открытием гепсидина. Участие этого пептида в метаболизме железа фактически приводит к поиску отношений этого пептида и протеина HFE. Как мы указывали ра-нее, протеин HFE дикий участвует в регуляции экспрессии гена HAMP. По разным авторам ос-новной сайт действия протеина HFE располагается не на уровне криптических клеток, а на уровне гепатоцитов. Согласно модели, характер которой в высшей степени спекулятивен, Frazer et Anderson предположили, что HFE вступает в конкуренцию на уровне гепатоцитов с трансфериином в борьбе за RTf1. Выработка гепсидина таким образом коррелируется количеством сво-бодных HFE молекул на поверхности клетки. Мутации в гене HFE при этом ответственны за снижение выработки гепсидина и несоответствующую интестинальную абсорбцию железа.

Механизмы, с помощью которых отсутствие протеина HFE на поверхности клетки вызывает гиперабсорбцию и перегрзку железом, остаются непонятными. Также и в отношении значения физиологии взаимодействия между этим протеином и рецептором трансферрина. Взаимосвязь между гепсидином и протеином HFE также нуждается в уточнении.

4.1.3. Рецептор 2 трансферрина (RTf2)
Этот последний получил свое название благодаря определенной степени гомологии с рецептором 1 трансферрина (RTf1). В отличие от RTf1, который экспремируется убиквитарно, этот рецептор экспримируется преимущественно в печени и эритроидных прекурсорах. Он способен связывать трансферрин в зависимости от рН, но с аффинитовностью в 25 раз меньшей таковой RTf1, подтверждая тем самым, что захват железа не является принципиальной или уникальной функцией этого рецептора. Эта гипотеза подтверждается открытием мутаций гена кодирующего этот рецептор у пациентов проявляющих фенотип гемохроматоза, связанного с геном HFE. Эти последние наблюдения подтверждают роль регулятора RTf2. Кроме того, было открыто схожее распределение RTf1 и RTf2 в клетках играющих важную роль в регуляции гомеостаза железа, то есть в гепатоцитах и энтероцитах крипт и дуоденальной ворсинчатости. Распределение RTf2, наоборот, весьма отличается от такового RTf1 в тканях не принимающих участия в регуляции метаболизма железа. Предположив, что RTf2 способен связывать трансферрин, он мог пред-ставлять «детектор» количества железа в организме или участвовать в более сложном меха-низме работающем в этом определении. Согласно гипотетической модели Townsend et Drakesmith, утрата функции RTf2 будет проявляться в продолжительной недооценке насыще-ния трансферрином клетками крипт и, соответственно, гиперабсорбцией железа зрелыми энтероцитами.

Внутри клеток дуоденальных крипт, Griffiths et Cox показали, что RTf2 ко-локализуется с протеином HFE диким. Хотя в нормальной дуоденальной ткани распределение RTf2 оказывается в основном интрацеллюлярным; по велисине дефицита протеина HFE, RTf2 главным образом локализуется на уровне целлюлярных мембран, в частности, на базолатеральной поверхности. В этой же работе авторы сообщают, что добавление железа, связанного с трансферином, к клеткам Caco-2 в культуре явно стимулирует взаимодействие между эндогенным RTf2 и HFE внутри везикулярной области. Эти везикулы представляют вероятно субпопуляцию отличную от эндосом, участвующие в захвате и рециклаже железа, связанного с трансферрином в интестиналных криптах.

Мыши, страдающие нарушением гена гепсидина, проявляют фенотип схожий с таковым у мышей TfR2Y245X (мыши гомозиготные по мутации Y245X, ортологичной мутации Y250X, идентифицируемой у больных). Это наблюдение позволило разным авторам выдвинуть гипотезу в от-ношении RTf2, как точном информаторе для гепатоцитов. Он информирует последние о коли-честве плазмического железа, определяя насыщение трансферрином, и также оказывая влия-ние на выработку гепсидина. Согласно этой модели утрата функции RTf2 могла бы привести к снижению гепатического захвата железа приводя к снижению выработки гепсидина, что вызывало бы при этом увеличение интестинальной абсорбции железа и уменьшение его захвата мак-рофагами.

Большое сходство фенотипов перегрузки железом, наблюдаемых у мышей и/или индивидуумов с нарушениями в генах кодирующих HFE, RTf2 и гепсидин, фактически укладывается в гипотезу об участии этих молекул в том же пути регуляции.

4.2. Регуляция гомеостаза железа в клетках: система IRE/IRP
Одним из наиболее известных актеров посттранскрипционной регуляции у кариоцитов является система IRE/IRP (IronRespnsuve Element/Iron Regulatory Protein). Так смогли быть идентифицированы клонирование cDNAs рецептора трансферрина и цепей ферритина, как и элементов участвующих в железо-зависимой регуляции перевода этих протеинов. Эта регуляция в основном распространяется в неэритроцитарных клетках путем осуществления синтеза ферритина и RTf1. Цепи ARNm L и H ферритина, а также эритропоетической d-аминолевуноловой кислоты синтазы (eALAS), митохондриальной аконитазы и ферропортна представляют собой IRE в сво-ем регионе 5’ не-переводимом (5’UTR). ARNm DMT1 и трансферрина обладают сами по себе соответственно одной и пятью секвенциями IRE в своем регионе 3’ не переводимом (3’UTR). Эффект связи IRP/IRE отличен, так как секвенция IRE локализована в 5’ или 3’UTR. Фактически связь IRP c IRE в регионе 5’ UTR препятствует рассматриваемому переводу ARNm, при том, что, если IRE локализуется в 3’ UTR, то связь IRP-IRE мешает деградации этой ARNm и позво-ляет в связи с удлинением своей жизни, перевод а также более значительную выработку протеинов. Роль IREs в контроле за экспрессией ферропортина и DMT1 по внутриклеточной концентрации железа, наоборот остается спорной.

У лиц с гемохроматозом отмечалось что активность связи IRPs особенно повышена в клетках интестинальных крипт, как и в клетках мононуклеарных макрофагов. Это показывает, что эти клетки обладают функциональными характеристиками клеток с дефицитом железа, несмотря на перегрузку железом организма.

5. Заключение
Представление о молекулярных механизмах контроля гомеостаза железа быстро углубляется за последние годы благодаря методам молекулярной генетики и идентификации большого количества протеинов участвующих в метаболизме этого металла. Анализ экспериментальных моделей (носителей естественных мутаций или экспериментальных) и изучение заболеваний человека, связанных с нарушениями метаболизма железа, также внесли свою лепту. Они позволили и выявить комплексность биохимических сплетений задействованных в поддержании баланса железа в организме, хотя и без достаточного понимания всех механизмов. Имеются многочис-ленные аргументы в пользу того, что интестинальная гиперабсорбция железа не является единственной причиной генетического гемохроматоза, но что макрофаги, как и клетки печени, по меньшей мере, играют такую же важную роль, как и энтероциты в развитии этой наследственной перегрузки железом.

Новый этап исследований этого метаболизма состоит в дальнейшем изучении экспрессии совокупности генов различных типов клеток с помощью нанотехнологий в различных условиях перегрузки или недостатка железа.